BIT225 – драйвер роста акций компании Biotron или нечто больше?

6 October 2018
BIT225 – драйвер роста акций компании Biotron или нечто больше?

В чем же сенсация, и почему многие мировые и отечественные СМИ обратили столь пристальное внимание на экспериментальный препарат BIT225? После 10 лет исследований маленькая сиднейская компания Biotron Ltd. с пятью сотрудниками и ценой акций по два цента объявляет об успехе второй фазы клинических испытаний BIT225, после чего цена акций взлетает почти на 700%. Капитализация компании повышается до 70 миллионов австралийских долларов. Прорыв?

Пресс-релиз, наделавший столь много шума на австралийском фондовом рынке, не является чем-то примечательным. Клинические испытания II фазы BIT225-009, где новый препарат сравнивался с плацебо у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих стандартную антиретровирусную терапию (Атрипла), показали, что применение BIT225 в дозе 200 мг в течение 12 недель выявило «существенную иммунологическую выгоду». Со слов представителя компании Biotron, конечно. Непосредственно клинические данные пока нигде не опубликованы, и компания лишь планирует в обозримом будущем их представить на научных конференциях.

Заявленные первичные и вторичные точки исследования позволяют пока лишь предположить, что некоторая противовирусная активность BIT225 имела место быть, профиль безопасности препарата оказался приемлемым или хорошим, первичные маркеры иммунной активации моноцитов реагировали на BIT225 неким ожидаемым образом – получается довольно расплывчатая картинка в отсутствии непосредственных клинических данных.

BIT225 – экспериментальный препарат, имеющий потенциал для терапии ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита С. Первые упоминания о BIT225 встречаются в статье ученых из австралийской компании Biotron 2010 года. Исследователи опирались на ранее полученные данные о том, что амилоридные аналоги ингибируют ВИЧ-1 в макрофагах. Они собрали библиотеку из более чем 300 молекул-кандидатов, и одна из трехсот попыток имела определенный успех.

Белок ВИЧ-1, кодируемый Vpu, способствует выходу вновь образованного вириона из клетки, также данный белок модулирует инфекционные параметры вируса. Кроме этих двух функций белок Vpu подавляет действие человеческого белка BST-2 (он же тетрин, CD317 или HM1.24). BST-2 обладает противовирусными эффектами за счет способности удерживать вирусные частицы на поверхности клетки, связывая вирусную и плазменную мембраны, тем самым нарушая репликацию вируса.

Также BST-2 может попадать и в частицы ВИЧ-1, что снижает инфицирующий потенциал таких вирионов. Как минимум четыре потенциальных механизма действия для ингибиторов Vpu известны, но не очень ясно, какой из данных механизмов или суммы таковых наиболее важен для воздействия на ВИЧ. Не очень понятно в деталях и то, как именно Vpu усиливает выделение инфицированной клеткой новых вирионов, тем не менее сам подход явно имеет потенциал.

К сильным сторонам кандидата в препараты BIT225 можно отнести то, что вирусный белок Vpu весьма консервативный – он не склонен значимо изменяться, что предполагает низкие риски развития устойчивости к ингибитору этого белка. Избирательность в отношении макрофагов можно отнести и к сильным, и к слабым сторонам, смотря какую роль мы предполагаем для препарата в общей сумме усилий.

Селективность — явно минус в плане воздействия на репликацию в разных видах клеток, но это потенциальный плюс там, где супрессия ВИЧ достигнута, и важно ее поддержать на данном уровне, снижая репликацию именно в долгоживущих клетках-резервуарах. Также в копилку BIT225 добавим то, что макрофаги являются основной «дорожкой» проникновения ВИЧ в центральную нервную систему, возможно, что это важное звено формирования ВИЧ-ассоциированной деменции.

К потенциальным минусам BIT225 можно отнести то, что Vpu явно не является критичной уязвимостью ВИЧ-1, и механизмы, связанные с ингибированием данного белка, не способны обеспечить высокий уровень нарушения репликации, а способны лишь его снижать в узком звене инфицированных клеток. BIT225 — явно не «солист», но потенциально важный член некоторого «противовирусного оркестра». BIT225, судя по исследованию McGill University AIDS Center 2011 года, не опосредует блокировку тетринового антагонизма, что, вероятно, сужает точки приложения молекулы в спектре механизмов действия.

BIT225 — не единственный изучаемый ингибитор Vpu, этот же белок является целью экспериментальной молекулы IMB-LA, исследуемой в Китае. Также отметим, что BIT225 не влияет непосредственно на объемы клеток-резервуаров – подобные выводы, что сделали некоторые журналисты, ошибочны. BIT225 потенциально может влиять на репликацию в некоторых клетках-резервуарах, а именно в макрофагах.

Источники:

Khoury G, Ewart G, Luscombe C, Miller M, Wilkinson J. Antiviral efficacy of the novel compound BIT225 against HIV-1 release from human macrophages. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Feb;54(2):835-45. PMID: 19995924.

Neil SJ, Zang T, Bieniasz PD.Tetherin inhibits retrovirus release and is antagonized by HIV-1 Vpu. Nature. 2008 Jan 24;451(7177):425-30. PMID: 18200009.

Perez-Caballero D, Zang T, Ebrahimi A, McNatt MW, Gregory DA, Johnson MC, Bieniasz PD. Cell. 2009 Oct 30;139(3):499-511. Tetherin inhibits HIV-1 release by directly tethering virions to cells.PMID: 19879838.

Mi Z, Ding J, Zhang Q. и др. A small molecule compound IMB-LA inhibits HIV-1 infection by preventing viral Vpu from antagonizing the host restriction factor BST-2. Sci Rep. 2015 Dec 16;5:18499. PMID: 26669976.

Kuhl BD, Cheng V, Donahue DA. и др. The HIV-1 Vpu viroporin inhibitor BIT225 does not affect Vpu-mediated tetherin antagonism.PLoS One. 2011;6(11):e27660. PMID: 22110710.

Khoury G, Ewart G, Luscombe C, Miller M, Wilkinson J. The antiviral compound BIT225 inhibits HIV-1 replication in myeloid dendritic cells. AIDS Res Ther. 2016 Feb 8;13:7. PMID: 26858771,

Behmard E, Abdolmaleki P, Taghdir M. Understanding the inhibitory mechanism of BIT225 drug against p7 viroporin using computational study. Biophys Chem. 2018 Feb;233:47-54. PMID: 29169687.

Significant Immunological Outcomes in BIT225 HIV-1 Clinical Trial, пресс-релиз Biotron, 28 сентября 2018.

ANZCTR Trial Registry: ACTRN12617000025336 (BIT225-009).