Механизмы радиационного старения: эрозия теломеров

Я продолжаю разбирать статью из журнала Radiation Medicine and Protection, посвященную механизмам радиационного старения. Сегодня посмотрим на механизм, связанные с эрозией теломеров.

Изображение 272447 с сайта Pixabay
Изображение 272447 с сайта Pixabay
Изображение 272447 с сайта Pixabay

Теломеры являются специализированными нуклеопротеиновыми структурами для защиты концов хромосом в ответ на стойкое повреждение ДНК во время реплицирующего старения. Предыдущие исследования установили обратную корреляцию между чувствительностью к излучению и длиной теломер; то есть было показано, что укорочение теломер усиливает радиочувствительность, хотя длинные теломеры не обязательно делают клетки радиорезистентными.

В исследовании для проверки чувствительности теломер к повреждению ДНК, вызванному облучением, фибробласты MRC5 подвергались воздействию повышенных уровней рентгеновского облучения от 1, 5, 10 и 20 Гр соответственно, а частота очагов yH2AX на ядро увеличивалась с увеличением дозы облучения вместе с увеличением активности связанной со старением β-галактозидазы. Кроме того, персистентные очаги повреждения ДНК были также обнаружены в рентгеновском индуцированном старении, и до половины очагов повреждения ДНК были расположены на теломерах независимо от активности теломеразы. Кроме того, независимо от длины теломер происходило возрастное увеличение частот теломер-ассоциированных очагов в кишечнике и печени мышей. Авторы приходят к выводу, что теломеры являются потенциальными мишенями для радиационного стресса in vitro и in vivo, которые могут иметь важные последствия для процесса старения.

Однако имеющаяся до сих пор информация об изменениях длины теломер, вызванных ионизирующим излучением, представляется ограниченной и неоднозначной. В раннем исследовании экспрессии теломеразы, состояния теломер и хромосомных перестроек в спленоцитах мышей после различных доз (0,5, 1,0, 2,0 или 3,0 Гр) рентгеновского облучения наблюдалось дозозависимое увеличение активности теломеразы до 2 Гр рентгеновского облучения, причем существенная разница в средней длине теломер была отмечена сразу после облучения, но не в более поздние сроки. Приблизительно 25% -50% из заново сформированных теломеров смогли быть добавлены теломеразой которая показала соответствуя рост после облучения.

Albert Alien - flickr.com
Albert Alien - flickr.com
Albert Alien - flickr.com

Аналогично, разница в средней длине теломер между воздействием рентгеновскими лучами и бомбардировкой протонами была обнаружена в первичных фибробластах человека и эмбриональных фибробластах мыши, со значительным увеличением длины теломер при обработке 3 МэВ высокоэнергетическими протонами, но не низкоэнергетическими рентгеновскими лучами. С другой стороны, выявлена повышенная чувствительность к кумулятивным дозам γ-лучей у теломеразной РНК мышей с теломерами на 40% короче, чем у мышей дикого типа. А 60% пятого поколения облученных мышей умерли от острой радиационной токсичности в желудочно-кишечном тракте, лимфоидных органах и почках. В большинстве клеточных линий, полученных от радиочувствительных пациентов, была отмечена ускоренная скорость укорочения теломер по сравнению с клеточными линиями от нормальных людей, сопровождающаяся образованием хроматиновых мостиков в анафазных клетках и реплицирующим старением при облучении.

Аналогичный результат был также зарегистрирован в нормальных человеческих фибробластах с различной длиной теломер, и только клетки с короткими, предположительно почти дисфункциональными, теломерами были показаны, что были устойчивы к ионизирующему излучению. Интересно, что длинные теломеры могут также усиливать чувствительность к перекиси водорода, поддерживая идею о том, что по сравнению с другими типами повреждения ДНК теломеры особенно уязвимы к окислительному повреждению. У пациентов, получавших лучевую терапию, лица с более короткими теломерами, как сообщалось, были более чувствительны к радиации и более склонны к развитию вторичного рака. Кроме того, не только укорочение теломер, но и поврежденная структура теломер, может привести к раскрытию теломер с помощью независимого от длины теломеры пути, который способствует заболеванию дисфункцией теломер.

Окислительный стресс и накопление активных форм кислорода может привести к увеличению укорочения теломер из-за менее эффективного восстановления разрыва одной нити в теломерах. Когда теломера повреждена и должна быть восстановлена, эти белки могут не выполнить точный ремонт повреждения. В исследовании о влиянии радиации на поддержание теломер, приводящем к, возможно, драматическим последствиям, было выявлено, что эти последствия не ограничиваются краткосрочными эффектами, такими как повышенная радиационно-индуцированная гибель клеток.

pxhere.com
pxhere.com
pxhere.com

Напротив, основное влияние потери целостности теломер происходило в долгосрочной перспективе при многоступенчатом канцерогенезе. Авторы рассматривали главную роль теломера как усилителя в разоблачении, в одном единственном шаге, рецессивных радиационно-индуцированных мутаций среди тысяч генов, чтобы обеспечить клеточное пролиферативное преимущество, так что хромосомная нестабильность, порожденная поврежденными теломерами, будет способствовать каждому шагу трансформации от нормальных до полностью трансформированных клеток.