Механизмы радиационного старения: повреждение ДНК

Эпидемиологические исследования и исследования на животных показали, что воздействие ионизирующего излучения и его биологические механизмы сходны с теми, которые наблюдаются при наследственных прогероидных синдромах и имеют сходство с преждевременным естественным старением. Процессы, лежащие в основе этих гипотез старения, можно классифицировать либо как накопленный износ и разрыв, либо как заранее запрограммированное старение. Существует несколько гипотез старения, которые были предложены до сих пор, включая геномную нестабильность, истирание теломер, эпигенетические изменения, потерю протеостаза, дерегулированное восприятие питательных веществ, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение стволовых клеток и измененную межклеточную связь.

pxhere.com
pxhere.com
pxhere.com

Основная проблема заключается в том, чтобы проанализировать взаимосвязь между этими гипотезами и их относительным вкладом в старение и возрастное воздействие на здоровье, вызванное радиацией. Хотя трудно отделить причину от следствия, связь между радиационными эффектами и свободнорадикальной теорией старения кажется более убедительной, чем связь между излучением и чувствительным к питательным веществам путем.

Ионизирующее излучение, особенно с высоким уровнем линейной передачи энергии, производит больше повреждений ДНК и более сильную геномную нестабильность, чем эндогенные источники активных форм кислорода (АФК). Другие биомаркеры, такие как эпигенетические изменения и измененная межклеточная связь, неоднозначны для радиационно-индуцированного старения. В целом, радиационно-индуцированное старение, по-видимому, в большей степени связано с повреждением ДНК и геномной нестабильностью, эрозией теломер, окислительным стрессом, воспалением тканей и клеточным старением, а не с дисфункциональными метаболическими процессами, такими как метаболизм полиаминов.

Ученые давно выяснили, что спонтанные мутации в ДНК, вызванные радиацией со временем только накапливаются и не восстанавливаются, когда восстанавливаются другие части клеток, поврежденных ионизирующим облучением. Этот факт был надежно установлен в исследованиях людей и в опытах на мышах. Можно смело считать это явление одной из важнейших причин радиационно-индуцированного старения.

pxhere.com
pxhere.com
pxhere.com

Ген-супрессор опухоли р53 уже давно используется в качестве парадоксального регулятора долголетия и старения. В эксперименте на мышах с воздействием 5 Гр гамма-излучения было обнаружено, что эффективность ответа р53 на излучение значительно снижается в различных тканях стареющих мышей от нескольких инбредных штаммов, включая более низкую транскрипционную активность р53 и р53-зависимый апоптоз. Это снижение было вызвано уменьшением стабилизации белка р53 после стресса, и функция атаксии-телеангиэктазии мутированной (АТМ) киназы значительно снизилась с возрастом. Интересно, что время наступления этого сниженного ответа р53 коррелировало с продолжительностью жизни мышей; мыши, которые живут дольше, задерживают начало снижения активности р53 со временем. Полученные результаты свидетельствуют об усиленной фиксации мутаций у пожилых людей из-за снижения достоверности p53-опосредованного апоптоза или старения в ответ на облучение.

Исследования на людях также показали связь между повреждением ДНК и возрастными эффектами радиации. Стабильные хромосомные аберрации (СХА), такие как транслокации и инсерции, являются цитогенетическими биомаркерами старения у человека, которые могут сохраняться через клеточные деления и накапливаться во времени. В исследовании на облученных популяциях в возрасте 3-72 лет частота СХА в лимфоцитах увеличивалась как квадратичная функция возраста донора, будучи выше в облученной когорте по сравнению с контрольной. У лиц, подвергшихся воздействию низких доз ионизирующего излучения, полученных в результате аварии на Чернобыльской АЭС и испытаний атомной бомбы, наблюдалось ускорение возрастного роста устойчивых хромосомных аберраций, но не нестабильных хромосомных аберраций в культивируемых лимфоцитах. Авторы предполагают, что это увеличение обусловлено более низким уровнем репарации ДНК или/и геномной нестабильностью у пожилых людей.

Изображение Darwin Laganzon с сайта Pixabay
Изображение Darwin Laganzon с сайта Pixabay
Изображение Darwin Laganzon с сайта Pixabay

Нестабильные хромосомы, которые включают перестройки, дицентрические хромосомы и центрические кольцевые хромосомы, обычно используются в качестве биологической дозиметрии для оценки дозы излучения. Хотя существует несоответствие в возраст-зависимых тенденциях для фоновых дицентрических данных, некоторые исследования показали увеличение частоты аберраций от новорожденного до очень старого возраста. Относительно частот, наблюдаемых в пуповинной крови, частоты стабильных аберраций, дицентрических и акцентрических фрагментов у взрослых в возрасте 50 лет и старше были повышены в 10,6 раза, 3,3 раза и 2,9 раза соответственно. В исследовании, проведенном среди китайских радиационных работников, было изучено влияние радиации на образование микроядер (МЯ) и хромосомные аберрации (ХА) в лимфоцитах периферической крови. Установлено, что частоты МЯ и ХА были достоверно выше в группе облученных, чем в группе здоровых лиц контрольной группы, и положительно связаны со временем облучения и кумулятивной дозой облучения.

Радиационно-индуцированная геномная нестабильность играет важную роль в многоэтапном канцерогенезе и функциональной деградации тканей при старении. Данные исследований на животных и людях показали, что альфа-излучатели с высоким уровнем LET, такие как плутоний и "Торотраст", индуцируют геномную нестабильность посредством инактивации репарации несоответствия ДНК, но низкоэнергетическое γ-излучение может не оказывать такого же эффекта.

Изображение OpenClipart-Vectors с сайта Pixabay
Изображение OpenClipart-Vectors с сайта Pixabay
Изображение OpenClipart-Vectors с сайта Pixabay

Недавно была предложена новая катастрофическая теория старения, сочетающая две более ранние теории соматических мутаций и неточного синтеза белка. Соматические мутации в генах, участвующих в репликации и репарации ДНК, могут приводить к петле обратной связи экспоненциально увеличивающейся мутационной нагрузки, а ошибки в трансляции белка могут снижать точность ферментов трансляции белка со все более неточным синтезом белка. Новая теория предполагает, что соматические мутации будут в основном влиять на регуляторные области генов, а не на гораздо меньшую часть генома, кодирующую информацию, кодирующую белок, и что накопленные мутации сами по себе могут быть достаточно многочисленными, чтобы вызвать смертность.