Александр Максимов – "отец" стволовых клеток

08.11.2017

…Многие знают, что достоверным экспериментальным доказательством существования стволовых клеток являются знаменитые опыты Джеймса Тилла (J. Till) и Эрнеста МакКалаха (E. McCulloch) рубежа 50-60 годов; напомним, что они создавали радиационных химер – облучали мышей-реципиентов в летальной дозе, а гибель животных предотвращала трансплантация костного мозга от животного-донора. Этим авторам удалось экспериментально и математически доказать, что кроветворение у смертельно облученных животных может быть восстановлено благодаря пересадке единственной клетки, которая попав в благоприятное микроокружение (селезенка) могла дифференцироваться в разнообразные клетки крови. Уже в 1968 году Эдвард Доннелл Томас (E. Donnall Thomas) осуществил успешную аллогенную (от другого человека) пересадку костного мозга человека – то есть фактически сделал с человеком то, что Тилл и МакКалах делали со своими мышами. В 1990 он получил Нобелевскую премию «За открытия, касающиеся трансплантации органов и клеток при лечении болезней» (совместно с Джозефом Мюрреем).

Эдвард Доннелл Томас

Такие «молодые» клетки к середине ХХ века уже было принято называть стволовыми, собственно говоря к этому периоду концепция так называемой «унитарной теории кроветворения» была уже вполне сформирована. Как выяснилось позднее, «свои» стволовые клетки есть еще у нескольких важнейших тканей организма.

Концепция о подобном устройстве тканей, которая постулировало наличие одной клетки-предшественницы для некоторого разнообразия клеток в пределах одной ткани или органа начала формироваться в конце ХIX века и достигла ярчайшего развития в первой четверти века ХХ в исследованиях нашего выдающегося соотечественника – Александра Александровича Максимова, само имя которого долго было под запретом. Но – обо всем по порядку.

Дело было в Санкт-Петербурге, в лучшем на ту пору медицинском учреждении Империи – Военно-медицинской академии. Александр Максимов закончил ее в 1896 году, но еще до окончания активно занимался исследованием тканей в патологоанатомическом кабинете профессора Виноградова. Защитив диссертацию, посвященную образованию соединительнотканного рубца (1898), он уезжает на стажировку в Германию.

Студенты Военно-медицинской академии в патологоанатомическом кабинете

Его очень занимали вопросы воспаления, в особенности развития клеточных реакций при этом, поэтому находясь во Фрайбурге (im Breisgau) в патологоантомической лаборатории местного университета он с живостью взялся за исследование, предложенное ее руководителем – Эрнстом Циглером (Ernst Ziegler). Кстати, это не тот Циглер, который потом получит Нобелевку по химии за катализатор Циглера-Натта, тот был Карлом и известен больше всего созданием метода ядерного квадрупольного резонанса. «Наш» же Циглер был тоже не самым последним человеком на фрайбургской деревне, его учителем был Эдвин Клебс, ассистент Рудольфа Вирхова, первооткрыватель бактерии клебсиеллы а также (совместно с Фридрихом Леффлером) возбудителя дифтерии. Неплохо, правда? Но мы отвлеклись.

Эрнст Циглер

К этому моменту (1900) было уже известно, что в ходе воспалительной реакции в тканях «работает» одна часть клеток, в частности некоторые виды лейкоцитов, в особенности макрофаги, а на финальном этапе – клетки, способные вырабатывать межклеточный белок коллаген. Биологический смысл этого вполне понятен: на момент повреждения лейкоциты уничтожают чужеродные частицы или собственные поврежденные ткани, а на смену им приходят строители, способные залатать повреждение.

Используя так называемые «камеры Циглера» - два связанных между собой покровных стекла, имплантированные под кожу животным, Максимов смог проследить по часам и дням, какие клетки и в какой последовательности приходят в очаг воспаления. Именно тогда у него родилась концепция клеток-«полибластов», способных после выполнения функции макрофага трансформироваться в фибробласт. Следует подчеркнуть, что исследования ХХ века не подтвердили справедливость этой гипотезы; но из биологии известно, что такие клетки двойного назначения существуют, например, т.н. целомоциты – особые клетки у дохордовых животных, которые на первых порах после повреждения функционируют как макрофаги, а позднее переквалифицируются в продуценты матрикса.

Первые сутки после имплантации камеры Циглера под кожу животному: фибрин, лейкоциты и эритроциты. Препарат А.А. Максимова, современное фото

По завершении этой работы, Максимов опубликовал научную статью, в которой помимо полибластов использовал тогда еще не модное слово StammZelle – стволовая клетка. Случилось это за 7 лет до триумфального доклада на обществе гематологов (1909), где он изложил экспериментальные доказательства своей концепции развития всех клеток крови из одной единственной – кроветворной стволовой клетки.

Существует легенда, что именно Александр Александрович придумал этот термин – «стволовая клетка». Это не так. До него оно использовалось, но крайне редко. Немецкие эмбриологи – Шриде (H. Scshridde) и Хэкер (V. Hacker) – каждый в разное время в своих работах до Максимова описывали стволовые клетки. В частности для обозначения зачаткового эпителия пищевода и др. Да и сам наш герой в 1902 году писал о них, подразумевая просто исходные клетки для преобразовательных процессов:

«…закономерная внутренняя архитектура только что описанных молодых более мелких гигантских клеток и структурное своеобразие их составных частей, которые еще полностью представляют во всех подробностях типы исходных полибластов, теряются, соотв., изменяются, и так основательно, что в окончательных гигантских клетках практически больше ничего не остается от описанных, за исключением общей заметной схожести со стволовыми клетками – полибластами» (1902).

Александр Александрович Максимов – профессор Военно-медицинской академии, начальник кафедры гистологии (1900-е)

Нужно сказать, что в то время смысловая насыщенность этих терминов еще обсуждалась. Много позже, в 20-х годах, особенно после того, как Максимов показал, что фенотипически стволовая кроветворная клетка наиболее вероятно выглядит как лимфоцит, оба эти понятия – полибласт и стволовая клетка нередко отождествлялись. В частности, профессор Чандлер Фут писал русскому профессору: «Ваша работа о лимфоцитах, продолженная вашим учеником Блюмом, очень воодушевила меня. Эти работы показали мне, что я задолжал вам публичное признание.
Вы наверняка помните, что в 1925 году я говорил, что если Вы сможете показать лимфоцитное происхождение «полибласта», тогда никакого другого более подходящего названия не может быть придумано. Теперь Вы полностью все это доказали. И теперь мне ничего не остается, как забраться в нору и спрятать там свою заклейменную голову. Однако, Вы знаете, что я был в своей критике чистосердечен и открыт, поэтому я чрезвычайно рад признать свою ошибку перед Вами и перед научным сообществом» (18 июня, 1927).

Вернувшись на Родину, обогащенный новыми идеями и концепциями он полтора года проработал приват-доцентом по кафедре патологической анатомии Военно-медицинской академии, а в 1903 году в возрасте 29 лет был избран начальником кафедры гистологии. Молодой, дерзкий, с отличной осанкой, купеческой прической, профессорскими очками и фантастическими пушистыми усами. Далее началась напряженная титаническая работа по изучению кроветворения и доказательству концепции, уверенность в которой уже зрела в нем. Нужно отметить, что мнения на сей счет в то время существовали разные, в частности такие гиганты того времени как Пауль Эрлих и Людвиг Ашофф придерживались иных концепций.

Лучше всего об этом периоде можно судить по фрагменту речи будущего академика Николая Николаевича Аничкова:

«Будучи в заграничной командировке он выпустил превосходную классическую монографию по гистологии воспаления, являющуюся с тех пор лучшим трудом в этой области. Имя Максимова уже с этих пор стало общеизвестным и не сходило со столбцов медицинской литературы. …А.А. Максимов по справедливости должен считаться лучшим во всем мире знатоком гистологии воспалительных процессов. …обладая большой глубиной научной мысли А.А. не остановился на разборе значения различных клеточных форм только при воспалении. Он пошел дальше, он задался целью проследить вообще происхождение и судьбу в организме различных клеток крови и соединительной ткани. Для этого пришлось предпринять поистине колоссальную работу. Пришлось точно описать и расклассифицировать различные клетки нормальной соединительной ткани. Это было им блестяще исполнено. Затем пришлось шаг за шагом в течении многих лет изучать развитие у эмбриона различных элементов крови и соединительной ткани, а также кроветворных органов. Одну за другой выпускает А.А. блестящие работы в этом направлении, собирая драгоценные материалы на морских станциях, накоплял горы стекол со своими изумительными сериями срезов, трудился непокладая рук, создал заново одну из труднейших глав эмбриологии. Упорным многолетним трудом все это было создано, все препятствия преодолены. Имя Максимова с тех пор приобрело мировую известность».

Варианты схем кроветворения Александра Максимова, стволовые клетки – в круге. Рисунок автора. Подлинник хранится в библиотеке Чикагского университета

Надо сказать, что после революции 1917 года интенсивность научных исследований несколько снизилась, возможности коммуницировать с мировой научной элитой иссякла. Максимов начал подыскивать себе место за рубежом.

В 1919 году его выбрали профессором Петроградского университета, и более того, не смотря на неприятие «военного профессора-гистолога» некоторыми университетскими биологами (в частности едкие замечания относительно нового сотрудника отпускал будущий академик А.А. Заварзин), заведующий кафедрой гистологии и организатор первого русского гистологического журнала – Александр Станиславович Догель даже выдвинул А.А. Максимова на Нобелевскую премию (1918) с формулировкой «За работы по гистогенезу плаценты, гистогенезу соединительной ткани при воспалении, развитию клеток крови». Однако премию в том году так никому и не дали.
В следующем году по представлению академиков Ивана Петровича Павлова и ботаника и популяризатора науки Ивана Порфирьевича Бородина Максимова выбирают членом-корреспондентом Академии Наук.

Тем не менее, в 1922 году Максимов принимает тяжелое решение покинуть Россию. Как писали современники, на утро после побега (он вместе с женой и сестрой на буере пересек по льду то ли Финский залив, то ли Ладожское озеро – источники расходятся) в его квартире нашли только мешок с горохом, стоявший посередине комнаты. Пришлось бросить коллектив, создаваемый в течение почти 20 лет; коллектив который составляли выдающиеся гистологи, сделавшие немало и для открытий в науке и для создания учебников и учебных пособий, чьи биографии еще ждут своих исследователей.

Александр Максимов - профессор Чикагского университета

Дальнейшую научную деятельность Александр Максимов продолжил в Чикагском университете, где работал до самой смерти, последовавшей в 1928 году. Сложно подсчитать все его достижения и заслуги: внедрение метода тканевых культур в России (1914), первая российская монография по культивированию соединительной ткани (1916), работы по исследованию коллагенообразования во внеклеточном матриксе (1925-1928), индуцированный облучением канцерогенез (1926-1928), гистогенез туберкулезного бугорка in vitro и образование эпителиоидных и гигантских клеток Лангханса (1924-1928), лучший в мире учебник по гистологии, который выдержал в России три издания, а в мире: семь посмертных изданий в США, четыре издания вышло в Испании, одно в Португалии и одно в Корее. Но, безусловно, главным научным достижением и провИдением Александра Александровича все же остается подтверждение доступными ему на тот момент методами концепции унитарного кроветворения, введение в повседневный научный обиход и смысловое содержание термина стволовая клетка. Только через 52 год Тилл и МакКалох подтвердят ее экспериментально. Интересно, что в своих статьях они не ссылаются на работы академика Александра Максимова. Новая парадигма организации и развития тканей, в исходную точку которой Максимов поместил стволовые клетки оказалась настолько продуктивной, что даже Нобелевский комитет отмечал исследования о их биологии как минимум дважды – 2007, 2012 гг.

Могила Александра Максимова в Чикаго

За год до смерти Максимова выходит его фундаментальная монография (Bindegewebe und blutbildendes Gewebe. Handb. d. mikr. Anat. d. Menschen. Herausgegeb. von W. v. Mollendorf. Bd. I/II. - Berlin, 1927), в которой он, между прочим пишет о том, что вероятно во взрослой соединительной ткани сохраняются клетки, несущие эмбриональные потенции развития, предвосхитив таким образом открытие Рубеном Карловичем Чайлахяном и Александром Яковлевичем Фриденштейном стволовых стромальных клеток в 1968-69 гг.

Александр Фриденштейн

Ну и последнее: после отъезда Максимова его имя надолго было вычеркнуто из официальной научной историографии страны. Только в единичных научных коллективах память о нем хранили, а работы его изучали самым подробнейшим образом. Одним из таких последователей был московский профессор Александр Фриденштейн, тоже выпускник Военно-медицинской академии, с чьим именем весь мир связывает открытие стволовых клеток для соединительных тканей - примерно 167000 ссылок в Google. И, кстати, Фриденштейн был женат на дочери еще одного нашего ученого с мировым именем – Александра Лурии. Удивительно, но могилы Максимова и Фриденштейна в Чикаго и Москве имеют поразительное сходство.

Могила Александра Фриденштейна в Москве

Подробнее об Александре Максимове можно узнать из документального фильма: http://tvkultura.ru/video/show/brand_id/21985/episode_id/1242929/

Статья написана специально для нашего блога нашим другом, замечательным ученым и энтузиастом истории Военно-Медицинской академии Романом Деевым

https://med-history.livejournal.com/129651.html