Выявлен новый виновник развития болезни Альцгеймера

30.03.2018

Недавнее исследование, проведенное в Институте психических исследований им. Натана С. Клайн (NKI) и Медицинского центра NYU Langone, является новым виновником развития болезни Альцгеймера. Исследование показывает, что βCTF - предшественник амилоидного бета (Aβ) пептида - действует на самой ранней стадии болезни Альцгеймера, чтобы инициировать ряд аномалий, приводящих к потере групп нейронов, критических для формирования памяти. Результаты исследования публикуются онлайн 21 июля 2015 года в журнале « Молекулярная психиатрия» , и статья была выбрана для обложки проблемы.

Недавние результаты исследования, связанные с βCTF, имеют значительные последствия для стратегий лечения и дальнейшего развития лекарственного препарата Альцгеймера. В настоящее время наиболее распространенная стратегия лечения болезни Альцгеймера нацелена на пептид амилоида ß, который имел умеренный успех в клинических испытаниях. Результаты этого исследования показывают, что препараты, которые могут снижать уровни βCTF, а также бета-амилоид, такие как класс ингибиторов BACE1, которые в настоящее время разрабатываются, могут помочь замедлить или остановить прогрессирование болезни Альцгеймера.

βCTF образуется во время эндоцитоза, процесс, посредством которого клетки поглощают питательные вещества и пробуют различные материалы из внешней среды. В течение некоторого времени было известно, что аномалии эндоцитоза развиваются очень рано при болезни Альцгеймера, задолго до клинических симптомов, и что варианты форм генов, контролирующих эндоцитоз, часто связаны с факторами риска, способствующими развитию болезни Альцгеймера. Эндосомы - мембранные везикулы, опосредующие эндоцитоз - начинают раздуваться аномально в некоторых нейронах, начиная даже в младенчестве в синдроме Дауна - инвалидности развития, которая почти всегда приводит к раннему началу АД. Исследования показывают, что более 75% пациентов с Down's, в возрасте 65 лет и старше, страдают болезнью Альцгеймера.

Исследователи обнаружили, что при синдроме Альцгеймера и Дауна βCTF формируется более быстро в эндосомах, вызывая молекулярный путь, приводящий к потере нейронов, связанных с памятью. Исследователи обнаружили APPL1, белок, не связанный с белком-предшественником амилоида (APP), несмотря на его аналогичный акроним, напрямую связывает βCTF со вторым белком rab5, который, как известно, активирует молекулярную цепь событий, приводящих к нейродегенерации. Изображение приведено только в качестве иллюстрации.

Исследовательская группа NYU Langone - NKI во главе с Ральфом Никсоном, доктором медицинских наук, профессором кафедры психиатрии и клеточной биологии в Школе медицины NYU Langone и директором Центра исследований слабоумия в Институте психиатрии им. Натана С. Клайн что при синдроме Альцгеймера и Дауна βCTF более быстро формируется в эндосомах, вызывая молекулярный путь, приводящий к потере нейронов, связанных с памятью. Исследователи обнаружили APPL1, белок, не связанный с белком-предшественником амилоида (APP), несмотря на его аналогичный акроним, напрямую связывает βCTF со вторым белком rab5, который, как известно, активирует молекулярную цепь событий, приводящих к нейродегенерации. Снижение уровня APPL1 в клетках индивидуумов с синдромом Дауна отменяет аномальный эндоцитоз, что указывает на жизненно важную роль APPL1 в этом молекулярном каскаде. Идентификация APPL1 как недостающего звена в хорошо описанной цепочке событий, связанных с очень ранней патологией Альцгеймера, подразумевает прямой вклад βCTF в развитие болезни Альцгеймера. Примечательно, что недавно обнаруженная мутация APP, которая однозначно снижает риск, а не повышает риск развития болезни Альцгеймера, ведет к замедлению образования βCTF.

В то время как текущие результаты не ставят более или менее важное значение для Aß как виновника и цель терапии Альцгеймера, они теперь подчеркивают важность βCTF как ключевого фактора развития болезни. «Будет важно рассмотреть роль βCTF в разработке будущих методов лечения болезни Альцгеймера и в интерпретации текущих клинических испытаний ингибиторов BACE1. Испытания ингибитора BACE1 считались испытанием гипотезы Aβ / амилоида, но первичное действие этих ингибиторов на самом деле блокирует образование βCTF, предшественника Aβ », - сказал Ральф А. Никсон, доктор медицинских наук, доктор философии.

ОБ ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Финансирование: Финансирование исследования было предоставлено Национальным институтом по проблемам старения.

Источник: Camy Слиман - Натан С. Клайн Институт Psychiatric Research
Image Credit: Изображение находится в общественном достоянии
Оригинальные исследования: Полный открытый доступ исследования для «доказательства того , что Rab5 эффектор APPL1 опосредует APP-βCTF-индуцированной дисфункции эндосом при синдроме Дауна и болезнь Альцгеймера »С. Ким, Ю. Сато, П. С. Мохан, С. Петерхофф, А. Пенсальфи, А. Ригоглиосо, Ю. Цзян и Р. А. Никсон в области молекулярной психиатрии . Опубликован онлайн 21 июля 2015 года doi: 10.1111 / desc.12323

Абстрактные

Доказательство того, что эффектор APPL1 rab5 опосредует индуцированную APP-βCFF дисфункцию эндосом в синдроме Дауна и болезни Альцгеймера

β-амилоидный белок-предшественник (APP) и его расщепленные продукты сильно связаны с болезнью Альцгеймера (AD). Эндосомы являются высокоактивными участками обработки APP, а эндосомные аномалии, связанные с повышающей экспрессией раннего эндосомного регулятора, раб5, являются наиболее ранним известным заболеванием, специфичным для нейронов в AD. Здесь мы показываем, что экспректор рап5 APPL1 (адаптерный белок, содержащий гомологический домен плекстрина, домен связывания фосфотирозина и мотив лейциновой молнии) опосредует сверхактивацию rab5 в синдроме Дауна (DS) и AD, что обусловлено повышенными уровнями β-расщепленных карбокси- концевой фрагмент APP (βCTF). βCTF рекрутирует APPL1 в раковые эндосомы, где он стабилизирует активный GTP-раб5, приводя к патологически ускоренному эндоцитозу, набуханию эндосом и выборочно нарушенному переносу аксонов эндосульфонов rab5. В фибробластах DS, APPC1 нокдаун исправляет эти эндосомальные аномалии. Уровни βCTF также повышаются в головном мозге AD, что сопровождается аномально высоким набором APPL1 в растровые эндосомы, как видно из фибробластов DS. Эти исследования указывают на то, что персистентная перебактивация rab5 через взаимодействия βCTF-APPL1 представляет собой новый APP-зависимый патогенный путь в AD.