Лонафарниб — долгожданное лекарство от деменции?

18 April 2019

Экспериментальный препарат против гепатита D запускает в мозговых клетках мышей очистительный механизм, который уничтожает тау-белок — главного виновника нейродегенеративных заболеваний.

Автор: Саймон Мэкин, оригинальный материал опубликован 28 марта 2019 года

При всех нейродегенеративных заболеваниях в мозгу скапливаются излишки белка, обычно одного и того же вида даже при разных заболеваниях. Наиболее часто встречается тау-белок, и при многих заболеваниях характерен именно его избыток: хроническая травматическая энцефалопатия, нейродегенеративные расстройства, вызванные многократными травмами головы, группа состояний, известных как лобно-височная деменция, и — самая известная — болезнь Альцгеймера.

Примерно каждый девятый пожилой человек страдает болезнью Альцгеймера (medicalnewstoday.com)
Примерно каждый девятый пожилой человек страдает болезнью Альцгеймера (medicalnewstoday.com)

Нормальный тау-белок стабилизирует структуры нейронных связей — микроканальцы, которые обеспечивают химическое взаимодействие между клетками. Однако при заболевании белок изменяется, теряет свою нормальную форму и отделяется от микроканальцев. Далее он собирается в так называемые нейрофибриллярные клубки, которые блокируют взаимодействие клеток и даже могут вызвать воспаление. Болезнь Альцгеймера вызывает именно «‎поломанный»‎ тау-белок, но считается, что аномалии в другом протеине, бета-амилоиде, запускают целую цепочку биологических событий (включая тау-патологию), которые провоцируют нейродегенерацию. Вот почему большинство препаратов для борьбы с болезнью Альцгеймера, которые есть сейчас, были разработаны именно для борьбы с бета-амилоидом. Но так как они не показали эффективности на клинических испытаниях, теперь врачи всё больше обращают внимание на тау-белок.

Авторы статьи, опубликованной 27 марта в журнале Science Translational Medicine, предполагают, что уже существующий препарат лонафарниб можно применить и для лечения нейродегенеративных заболеваний, связанных с тау-белком. Команда исследователей из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре под руководством Кеннета Косика выяснила, что лонафарниб положительно влиял на вызванную избытком тау-белка патологию у мышей, если лечение начинали на ранних стадиях заболевания и продолжали долгое время. Им удалось установить, что этот положительный эффект вызывается ранее неизвестным биологическим механизмом.

"поломанный" тау-белок (красные точки) в коре головного мозга (Gabriel Luna, Israel Hernandez, UC Santa Barbara)
"поломанный" тау-белок (красные точки) в коре головного мозга (Gabriel Luna, Israel Hernandez, UC Santa Barbara)

— Мы и не подозревали, что найдём новый способ уничтожать излишки тау-белка, — поделился впечатлениями Косик. — На молекулярном уровне ещё не всё понятно, но выглядит способ очень перспективно.

Надежды, что наконец-то удалось найти эффективное средство в борьбе с болезнью Альцгеймера, вновь не оправдались: на прошлой неделе фармацевтическая компания Biogen объявила, что на поздней стадии сворачивает два клинических испытания препарата адуканумаба. Он состоит из антител, которые должны уничтожать амилоидные бляшки в мозге больного Альцгеймером человека. На ранних стадиях испытаний препарат показал многообещающие результаты, но впоследствии не оправдал ожиданий медиков.

— Если учесть, сколько попыток найти лекарство оказались тщетными, особенно в последнее время, кажется, что все исследователи уже отчаялись найти новый подход, — заметил Косик. — Я думаю, что теперь интерес к тау будет расти.

Сначала учёные выяснили, что лонафарниб снизил долю «поломанного‎‎» тау-белка в клеточных культурах, затем стали тестировать его на мышах, которым подсадили мутировавшую версию человеческого гена, ответственного за тау-белок, — так обычно у них моделируют течение лобно-височной деменции. К 10 неделям у них начинает развиваться тау-патология, воспаления в мозге и проблемы с поведением, к 20-й неделе жизни заболевание находится уже в тяжёлых стадиях. Учёные начали лечить мышей лонафарнибом в 10 недель, чередуя 5 дней лечения с 5-дневными перерывами, и осмотрели их на 20-й неделе. Препарат заметно снизил поведенческие расстройства: мыши, не получавшие лечения, постоянно бегали кругами и не выявляли характерного для этого возраста желания строить гнездо.

Слева на схеме приведены рисунки мозга и мозговых клеток в здоровом состоянии, справа — при болезни Альцгеймера.
Слева на схеме приведены рисунки мозга и мозговых клеток в здоровом состоянии, справа — при болезни Альцгеймера.

— Эффект был поразительный, — рассказал Косик. — Все мыши из контрольной группы к 20 неделям были уже серьёзно больны, а наши [на которых тестировали препарат] нет. Лонафарниб уменьшил количество мутировавших тау-белков и их скоплений, воспалений и отмерших клеток мозга. «‎Результаты нас просто ошеломили: нейрофибриллярных клубков практически не скопилось, а воспалений — микроглиоза — стало гораздо меньше, хоть он и не исчез полностью».‎

Препарат действует совершенно не так, как предыдущие: он запускает клеточный механизм очищения и расщепляет вредоносные протеины. До этого препараты сокращали выработку тау-белка, не давали ему собираться в клубок и отключали дальнейшее проявление гена, ответственного за тау-белок. Борьба с протеином шла с переменным успехом, но новое исследование показало, что бороться с патологическими формами тау-белка можно силами самих клеток. «‎Это довольно логичный подход», — прокомментировал работу нейробиолог Экхард Мандельков из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний, не принимавший участия в исследовании.

В клеточных очистительных процессах, объединённых под термином «аутофагия‎», отходы направляются в лизосомы, где дальше они расщепляются для переработки. Команда учёных установила, что лонафарниб воздействовал на все три известных «‎маршрута» аутофагии‎, и теперь предполагает, что он влияет и на активность лизосом. Пока не до конца понятно, как именно, но скорее всего там задействован протеин под названием Rhes.

При болезни Альцгеймера люди "теряют" свою личность. Уходит память, вместе с ней связь с родными, интерес к жизни (nih.org)
При болезни Альцгеймера люди "теряют" свою личность. Уходит память, вместе с ней связь с родными, интерес к жизни (nih.org)

Лонафарниб блокирует фермент под названием фарнезилтрансфераза, обеспечивающий деятельность белков, которые влияют на жизненный цикл клетки и отвечают за её деление; к этим белкам относится и протеин Rhes. Вот почему ранее учёные исследовали ингибиторы фарнезилтрансферазы — например, лонафарниб — как потенциальное лекарство от рака. Исследовательская группа Кеннета Косика в следующей работе собирается выяснить, почему лонафарниб, блокируя белок Rhes, усиливает этим активность лизосом.

Есть и другие причины считать, что лонафарниб работает именно воздействуя на протеин Rhes. Во-первых, когда они анализировали, какие гены были повреждены в клеточных линиях у людей с избытком мутировавшего тау-белка, они обнаружили ген RASD2, который кодирует белок Rhes. Во-вторых, исследователи изменяли уровень протеин Rhes в мозгах мышей. Они установили, что уменьшение протеина Rhes дало тот же эффект, который они наблюдали при терапии лонафарнибом. Из этого можно предположить, что препарат снижает уровень протеина Rhes, и это каким-то образом активизирует лизосомы, которые уже занимаются расщеплением мутировавших тау-молекул.

— Это любопытная гипотеза, — отмечает Ларри Рефоло, директор группы, занимающейся поиском препарата от болезни Альцгеймера, в Национальном институте по проблемам старения, одной из ветвей Национальных институтов здоровья США (он не принимал участия в исследовании). — Лонафарниб уже успели широко изучить в онкологических исследованиях, и его высоко оценило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как революционно новый препарат против гепатита D. У него положительные показатели безопасности среди пациентов разных возрастов, так что он очень перспективное средство для разработки других лекарств.

Экхард Мандельков, ведущий немецкий нейроучёный
Экхард Мандельков, ведущий немецкий нейроучёный

Важно заметить здесь, что препарат был эффективен только если терапию начинали на ранних стадиях заболевания. Если тех самых подопытных мышей начинали лечить лонафарнибом на 20-й неделе, никакого эффекта не следовало. — Он отсрочивает дебют болезни, но никак не влияет на уже имеющуюся патологию, — замечает Экхард Мандельков. — Однако это всё равно будет большой шаг вперёд в терапии, поскольку существенная задержка развития патологии позволит пациентам дольше прожить свою жизнь в здравом уме и твёрдой памяти, а эту цель здравоохранение США преследует уже давно.

Любопытно, что учёные заметили, что уровень белков Rhes в клеточных линиях с мутировавшим тау-белком был понижен, а не повышен. — Мы думаем, это потому, что клетки засекли «‎поломанные‎» тау-белки и через механизмы саморегуляции снизили уровень белка Rhes, чтобы запустить механизм аутофагии и убрать «‎поломанные‎» вредные белки, — делится предположениями Косик. — Похоже, что белок Rhes регулирует уровень тау-белков. То есть, мы полагаем, что клетки очень чувствительны и быстро засекают мутировавший тау-белок, даже когда его совсем не много. Если мы правы, то лизосомы, возможно, настолько чувствительны, что улавливают даже отдельные молекулы с аномалиями и запускают механизм очищения, чтобы от них избавиться.

Если этот тезис подтвердится, то в дальнейшем появятся новые способы для раннего выявления и лечения болезни Альцгеймера.

Руководитель исследовательской группы Кеннет Косик
Руководитель исследовательской группы Кеннет Косик

Кеннет Косик считает, что нужно сперва детально изучить механизмы, происходящие в клетке, на которые только намекает их исследование, и только потом переходить к клиническим испытаниям эффективности такого воздействия на тау-белок. Сейчас основной подход — воздействовать на мутировавшие тау-белки антителами. — Я очень надеюсь, что фармакологи, занимающиеся тау-белком, теперь не допустят такой же ошибки, какую совершили разработчики лекарств, воздействующих на амилоид: проводить много тестов на антитела к тау-белку до того, как полностью понять, воздействуют они вообще на нужную цель или нет. Мы не знали этого в случае с амилоидным подходом, и не знаем этого сейчас в случае с тау-белком.