Как работает перспективный препарат от рака

В исследовании впервые описывается, как перспективный противораковый препарат, в настоящее время находящийся в клинических испытаниях, эффективно убивает раковые клетки.

Было показано, что препарат, называемый ингибитором ATR (серин/треониновая протеинкиназа, также известная как атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок), успешно борется с раком, отключая систему защиты ДНК клетки, но до сих пор ученые не полностью поняли биологические механизмы, которые заставляют его работать.

Результаты, опубликованные 13 июля в журнале Nucleic Acid Research, должны информировать врачей, проводящих в настоящее время клинические испытания, об оптимальных способах использования ингибиторов ATR и о том, как сочетать их с другими методами лечения рака в ряде различных типов рака.

“Наша работа дает понимание того, как работают эти ингибиторы, и помогает придумать логическое обоснование того, как их использовать в клинике”, – сказал Маркус Смолка – автор статьи, доцент кафедры молекулярной биологии и генетики, член Института клеточной и молекулярной биологии Вейля.

Когда ДНК ломается, киназа (катализирующий фермент), называемая ATR, находит повреждение ДНК в клетках. Исследователи обнаружили, что при необходимости ATR сигнализирует о начале процесса, который приводит к экспрессии белков, называемых факторами гомологичной рекомбинации (HR), которые являются ключевыми игроками в системе восстановления ДНК. Ингибиторы ATR блокируют передачу сигналов ATR и предотвращают экспрессию белков HR и восстановление ДНК. Оказывается, геномы раковых клеток разрываются и чаще повреждаются, чем обычные клетки, отчасти потому, что они быстро реплицируются беспорядочным образом.

“Раковые клетки становятся зависимыми от ATR, потому что они нуждаются в большей защите, чем нормальные клетки. В противном случае их ДНК просто распадается, следовательно они теряют жизнеспособность”, – пояснил Смолка.

В исследовании ученые использовали систему для измерения репарации HR в клетках, затем, полученные клетки раковой культуры обрабатывались ингибитором ATR с контролем уровня HR.

“Мы ожидали, что лечение клеток в течение одного-двух дней вызовет огромное падение уровня HR, но мы обнаружили лишь незначительное снижение. После продолжения лечения клеток в течение восьми дней мы обнаружили, что HR уменьшилось почти в десять раз. Без HR-белков для восстановления ДНК раковые клетки умерли. Если вы действительно хотите воздействовать на HR в раковых клетках, вам нужно долгое время его блокировать”, – резюмировал Смолка.

Они обнаружили, что ингибиторы ATR препятствуют синтезу новых HR-белков, но для разложения уже существующих белков  требуется несколько дней, что объясняет задержку в снижении HR.

Некоторые виды рака, такие как рак груди и яичников с мутациями генов рака молочной железы (BRCA), не имеют HR-опосредованной системы восстановления. Препарат, называемый ингибитором PARP (поли АДФ-рибоза-полимеразы), был одобрен управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для этих конкретных видов рака, поскольку он генерирует повреждение ДНК в раковых клетках во время репликации. Исследователи полагают, что ингибиторы ATR и PARP могут быть объединены в очень эффективную систему против других видов рака (кроме мутировавших BRCA раков). Ингибиторы ATR могут отключить HR в системе восстановления ДНК при раковых заболеваниях, которые используют HR, что позволило бы ингибиторам PARP эффективнее убивать раковые клетки. Стратегия также позволит клиницистам использовать более низкие дозы ингибиторов ATR, что еще больше снижает потенциальные побочные эффекты для пациентов.

Нормальные клетки не подвержены влиянию ингибиторов ATR при назначении терапии в низких дозах, поскольку их ДНК имеет меньшую потребность в ремонте, чем у раковых клеток, что делает это эффективным лечением.

На будущих этапах исследователи планируют протестировать ингибиторы ATR на живых мышах с опухолями, изучить их эффективность при различных типах рака, калибровать дозы, экспериментировать с комбинациями лекарств и сотрудничать с клиницистами, проводящими клинические испытания.