Использование антидепрессанта во время беременности и риск сердечных дефектов

Не определено ли использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других антидепрессантов во время беременности с повышенным риском врожденных сердечных дефектов. В частности, существуют опасения относительно возможной связи между использованием пароксетина и обструкцией оттока правого желудочка, а также между использованием сертралина и дефектами межжелудочковой перегородки.

МЕТОДЫ

Мы провели когортное исследование, проведенное в общенациональном анализе Medicaid Analytic eXtract на период с 2000 по 2007 год. В исследование включено 949 504 беременных женщин, которые были зачислены в Medicaid в течение периода от 3 месяцев до последнего менструального цикла через 1 месяц после родов и их живых новорожденных , Мы сравнили риск серьезных сердечных дефектов среди младенцев, рожденных от женщин, которые принимали антидепрессанты в течение первого триместра с риском среди младенцев, рожденных от женщин, которые не использовали антидепрессанты, с нескорректированным анализом и анализом, которые ограничивали когорт у женщин с депрессией, и что использовалась корректировка коэффициента наклона для контроля тяжести депрессии и других потенциальных факторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей сложности 64 389 женщин (6,8%) использовали антидепрессанты в течение первого триместра. В целом, у 6403 детей, которые не были подвергнуты воздействию антидепрессантов, родились с сердечным дефектом (72,3 ребенка с сердечным дефектом на 10 000 детей) по сравнению с 580 младенцами с экспозицией (90,1 на 10 000 детей). Сочетания между использованием антидепрессантов и сердечными дефектами ослаблялись с увеличением уровня корректировки для смешения. Относительные риски любого сердечного дефекта с использованием СИОЗС составляли 1,25 (95% доверительный интервал [ДИ], 1,13 до 1,38) в нескорректированном анализе, 1,12 (95% ДИ от 1,00 до 1,26) при анализе, ограниченном женщинами с депрессией , и 1,06 (95% ДИ, 0,93-1,22) в полностью скорректированном анализе, ограниченном женщинами с депрессией. Мы не обнаружили существенной связи между использованием обструкции пароксетина и правого желудочка (относительный риск, 1,07, 95% ДИ, 0,59-1,93) или между использованием дефектов серталина и желудочковой перегородки (относительный риск, 1,04, 95% ДИ, 0,76 до 1,41).

ВЫВОДЫ

Результаты этого большого популяционного когортного исследования не предполагали существенного увеличения риска развития пороков сердца, связанных с использованием антидепрессантов в течение первого триместра. (Финансируется Агентством по исследованиям и качеству здравоохранения и Национальными институтами здравоохранения).

Клиническая депрессия встречается у 10-15% беременных женщин. Использование антидепрессантов во время беременности неуклонно возрастало с течением времени, с сообщением о распространенности от 8 до 13% в Соединенных Штатах.2-4. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются наиболее часто назначаемыми антидепрессантами во время беременности.4 В 2005 году, на основании ранних результатов двух эпидемиологических исследований, Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) предупредило специалистов здравоохранения, что раннее пренатальное воздействие пароксетина может увеличить риск развития врожденных пороков сердца , и FDA реклассифицировал препарат в категорию беременности D (свидетельство риска развития плода у человека, но преимущества могут быть оправданы) .5 Большинство пороков развития, приведенных в ранних сообщениях, приводящих к предупреждению FDA, были дефектами перегородки. С тех пор в нескольких исследованиях оценивалась тератогенность СИОЗС и других антидепрессантов 6-19, но по-прежнему существуют разногласия относительно того, является ли это «серьезной проблемой или очень мало о чем-то мало», как отмечено в редакционной статье, опубликованной с двумя докладами.13 , 14,20

Исследования показали различные ассоциации, часто в контексте множественных сравнений. Тем не менее, по крайней мере, два исследования показали двойной или трехкратный риск обструкции правого желудочкового оттока, связанного с использованием пароксетина13,14, и дефектов межжелудочковой перегородки, связанных с использованием сертралина.13,19 Мета-анализ оценил 50% -ное увеличение распространенности сердечных дефектов в целом с использованием пароксетина в течение первого триместра.Однако остается неясным, являются ли эти ассоциации причинными или из-за систематической ошибки или случайности. Мы провели когортное исследование с использованием большой национальной базы данных о беременных женщинах и подростках, которые были застрахованы в Соединенных Штатах, для оценки риска врожденных сердечных дефектов после использования конкретных антидепрессантов, с уделением особого внимания возможности смешения с помощью депрессии и связанных с ней факторов ,

методы

ИСТОЧНИК ИСТОЧНИКОВ ДАННЫХ И ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовательская когорта была взята из Medicaid Analytic eXtract для 46 штатов США и Вашингтона, округ Колумбия, в период с 2000 по 2007 год. Монтана и Коннектикут были исключены из-за трудности в связывании данных для матерей и младенцев, Мичиган был исключен из-за неполных данных , а данные из Аризоны недоступны. Набор данных Medicaid Analytic eXtract содержит индивидуальную демографическую и регистрационную информацию Medicaid, а также данные о всех услугах врача и госпитализациях, а также сопровождающие диагнозы и процедуры и все заполненные рецепты амбулаторных лекарств.

Развитие нашей исследовательской когорты было описано ранее.22 Вкратце, мы определили все завершенные беременности у женщин и подростков в возрасте от 12 до 55 лет (далее «женщины») и связали эти беременности с живыми младенцами. Используя проверенный алгоритм 23, мы оценили дату последнего менструального цикла на основании даты поставки и диагностических кодов, указывающих на досрочную доставку. Наконец, мы потребовали, чтобы все женщины имели право на получение Medicaid без дополнительного частного страхования или ограниченных льгот, за 3 месяца до последнего менструального цикла через 1 месяц после родов. Мы исключили беременность, в которой младенец получил диагноз хромосомной аномалии (1609 беременностей) и беременностей, при которых мать лечилась известными тератогенами в течение первого триместра (то есть лития, противоопухолевых средств, ретиноидов и талидомида, 2476 беременностей ).

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЕ ПОВЕДЕНИЕ

Исследование было одобрено административным советом по обзору Бригама и женской больницы, и необходимость в получении информированного согласия была отменена. Авторы ручались за точность и полноту представленных анализов, а также за верность отчета протоколу исследования.

АНТИПРЕССЕНТАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВА

Этиологически релевантное окно для воздействия длилось с даты последнего менструального периода до 90-го дня беременности (первый триместр). Мы определили использование антидепрессантов по материнской линии путем обзора записей о выдаче аптеки с использованием даты выдачи и количества дней поставки. Полагают, что женщины подвергались воздействию, если дни снабжения перекрывались с первым триместром. Мы определили следующие категории воздействия: любой СИОЗС, пароксетин, сертралин, флуоксетин, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), бупропион и другие антидепрессанты (таблица S1 в дополнительном приложении, доступная с полным текстом этой статьи на NEJM.org). Эталонная группа состояла из женщин без воздействия антидепрессантов в течение первого триместра.

КАРДИАЛЬНЫЕ МАЛФОРМАЦИИ

Врожденные пороки развития сердца были выявлены на основании наличия диагностических кодов для стационарных или амбулаторных пациентов из Международной классификации болезней, девятого пересмотра (МКБ-9), в отчетах о матери и детстве в течение первых 90 дней после родов. Мы использовали как материнские, так и детские коды, поскольку претензии младенца могут быть записаны по идентификационному номеру матери в течение первых нескольких месяцев после рождения24. На основе ранее зарегистрированных ассоциаций 13,14,19 результатов были сгруппированы по следующим категориям: любой сердечной недостаточности, обструкции оттока правого желудочка, дефекта межжелудочковой перегородки и других нарушений сердечной деятельности (таблица S2 в дополнительном приложении). Мы исключили аномалии, связанные с преждевременностью (например, артериальный проток, стеноз легочного клапана и аномалии легочной артерии у недоношенных детей).Предполагалось, что данный результат считается присутствующим, если было зарегистрировано более одного дня с соответствующими зарегистрированными диагностическими кодами или если был один диагностический код и код для сердечной процедуры или операции (таблица S3 в дополнительном приложении). Положительные предсказательные значения для этих определений результатов не сильно различались в зависимости от воздействия и варьировались от 66,7 до 79,5% в консервативном исследовании валидации, которое основывалось на анализе первичных медицинских записей в подмножестве случаев.26

ковариат

Информация о ковариатах, которые принимались во внимание при корректировке смешения или которые использовались для расслоения, была получена в течение базового периода (от времени до последнего менструального периода до конца первого триместра). В дополнение к социально-демографической информации (год поставки, состояние места жительства, возраст, расы и паритет) мы рассматривали известные или подозреваемые факторы риска развития врожденных пороков развития сердца и прокси для таких факторов риска: множественная беременность, хронические материнские заболевания (гипертония, диабет , эпилепсии и почечной недостаточности), использование подозрительных тератогенных препаратов, использование других психотропных препаратов (противосудорожных, антипсихотических, анксиолитических и гипнотических средств, других бензодиазепинов и барбитуратов), использование антидиабетических и антигипертензивных препаратов, а также количество различных рецептов используемые лекарствами, за исключением антидепрессантов, в качестве общего маркера сосуществующих состояний27. Для устранения смешения по основному признаку мы рассмотрели прокси-уровни для тяжести депрессии (количество депре