дома нескучно
Как весело и с пользой пережить самоизоляцию

Объединение по изучению случаев недиагностированных заболеваний

19 October 2018

О чём статья вкратце?

В неясных случаях — делай генетику. Лучше геном.

Поставишь диагноз не всем, но кому-то поставишь. Кстати, кого-то из них можешь даже полечить.

И кому-то это поможет.

Да и денег здравоохранение потратит теперь в целом меньше.

Каждый из нас в своей практике сталкивается со сложными пациентами, которым в течение долгого времени не может быть выставлен точный диагноз.

В 2014 г. при поддержке Национальных институтов здравоохранения (NIHs) было создано Объединение по недиагностированным заболеваниям (Undiagnosed Diseases Network, UDN), целью которого стало применение мультидисциплинарного подхода при обследовании наиболее сложных случаев и выявления биологических характеристик вновь выявленных болезней.

На сегодняшний день UDN представляет собой сеть из семи клинических центров, двух центров секвенирования и одного координационного центра. Не так давно были добавлены центральный биорепозиторий, центр метаболомики и центр изучения модельных организмов.

Интересны принципы взаимодействия внутри этой сети.

1) Все пациенты с неясным несмотря на подробное обследование диагнозом имеют право на мультидисциплинарный диагностический поиск, включающий среди прочего секвенирование экзома и генома и анализ метаболома.

*Основные критерии включения пациентов в данный проект:

– наличие недиагностированного состояния;
– тщательная оценка со стороны первичного медицинского центра;
– наличие не менее одного объективного результата предыдущего диагностического поиска.

2) Второй этап представляет собой подробное и стандартизированное описание фенотипа (НРО), которое выполняются несколькими независимыми специалистами с использованием программного инструмента для сбора фенотипической информации PhenoTips. Затем формируются отчёт и основные рекомендации по дообследованию и ведению пациента.

3) На базе UDN проводится секвенирование экзома и генома.

4) Чтобы увеличить вероятность постановки правильного диагноза, UDN выкладывали обезличенные данные фенотипа и генотипа в общедоступные базы данных, включая Genotypes and Phenotypes (dbGaP), PhenomeCentral, ClinVar.

5) В центре изучения модельных организмов, который располагает для моделирования дрозофилами и рыбками зебрафиш, проводится оценка функциональной значимости выявленных вариантов.

6) Центральный биорепозиторий обеспечивает безопасное хранение, отслеживания и распределение собранных биологических материалов.

-----------------------------------------------------------------------------

Дизайн

За 2 года из 1519 пациентов для дальнейшего дообследования был отобран 601 человек (40%).

Среди основных клинических проявлений: неврологические (в 40 % случаев), нарушения опорно-двигательной системы (10 %), иммунологические нарушения (7 %), нарушения со стороны ЖКТ (в 7 %) и ревматологические симптомы (6 %).

Из 382 пациентов, прошедших программу дообследования, диагноз был установлен в 35% случаев. Этого удалось достичь на различных этапах диагностического поиска:

– в 11 % случаев — на этапе повторного анализа уже имевшихся клинических данных;
– в 11 % случаев — при целенаправленном клиническом дообследовании;
– в 4 % случаев — с применением несиквенсовых исследований генома (анализ однонуклеотидных полиморфизмов, ХМА и кариотипирование)
– в 8 % — при повторном анализе данных предыдущего секвенирования
– в 66 % случаев диагноз был найден путём повторного проведения секвенирования экзома или генома.

Интересно, что почти треть проанализированных пациентов в системе UDN уже имело секвенирование экзома.

Повторение секвенирования экзома имело невысокую клиническую значимость (11 %, 6 из 53 пациентов был поставлен диагноз), тогда как секвенирование генома после экзома показало более значимый прирост (53 %, 17 из 32 пациентов).

Установленные диагнозы были распределены на следующие категории:

– у 77 пациентов (58 %) выявленные нарушения были признаны проявлениями известного синдрома;
– 24 пациента (18 %) были с необычной клинической картиной известного синдрома;
– у 16 (12 %) пациентов были выявлены новые синдромы, связанные с известным геном или областью гена;
– у 15 (11%) пациентов были выявлены новые синдромы, связанные с новым геном или областью гена.

Таким образом, фактически был описан 31 новый синдром!

Клиническая значимость

У 28 пациентов (21 %) установление точного диагноза привело к рекомендациям относительно изменений в текущей терапии.

У 49 пациентов (37 %) участие в этой программе позволило сузить дальнейший диагностический поиск.

Кроме того, у 48 пациентов (36 %) установление точного диагноза позволило провести целенаправленное генетическое консультирование.

Стоимость

Для большинства обследованных пациентов общая стоимость исследований не была известна, однако авторы смогли рассчитать суммарные затраты на обследование (как до включения в программу UDN, так и в её рамках) для 14 пациентов. Среди этих пациентов средняя стоимость оказанных медицинских услуг до обращения в UDN составила 198 651$, а средняя стоимость обследования в UDN — 15 116$ (7 % от общей стоимости).

Полученные данные показывают, что подход UDN может сократить дорогостоящую диагностическую одиссею, а также свидетельствуют об экономической и клинической эффективности секвенирования генома.

Заключение

Генетическая диагностика плотно вошла в обыденную практику клинициста: стремительное развитие биоинформатических и математических моделей позволяет обрабатывать и интерпретировать больше данных, а уменьшение стоимости секвенирования делает его доступным для пациентов.

Раньше мы могли только развести руками, встретившись со сложным пациентом, который обошёл всех врачей в радиусе сотни километров и дальше. Теперь же во многих случаях при соответствующем подходе мы можем устанавливать диагноз ранее «безнадёжным» и сложным пациентам, искать таргетное лечение на животных моделях и предсказывать прогнозы деторождения для семьи.

----------------------------------------------------------------------------------

Источник:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714458#.W7747JMKZGc

https://t.me/NrJClub

https://telegra.ph/Centr-nediagnostirovannyh-boleznej-10-12

zen.yandex.ru/id/5bc212a487f24b00ab6c6e8d

За наводку спасибо Natalia Liukshina

За редактуру отдельное спасибо Yury Seliverstov