В болезни Паркинсона виновато старение астроцитов

Согласно гипотезе, которую проверили и оформили в виде статьи в журнале Cell Reports специалисты из лаборатории Андерсена в Институте Бака, эффективное избавление от стареющих астроцитов в мозге препятствует болезни Паркинсона и не даёт развиваться характерным для неё симптомам. Особую ценность исследованию придаёт то, что оно сделано при идиопатической форме заболевания (не обусловленной генетически), которая встречается среди людей в 95% всех случаев.

Доказательства старения можно увидеть на снимках, сделанных с помощью конфокальной микроскопии. Астроциты (красные ветвистые клетки) при болезни Паркинсона теряют специфический ядерный белок, который в специальном режиме светится зелёным цветом. Соседние клетки, однако, такому процессу не подвергаются. В снимке из группы контроля (справа) астроциты остаются сохранными. Сredit: Georgia Woods, PhD Buck Institute for Research on Aging

У всяких клеток есть свой жизненный цикл, и в его конце они уже не просто не могут выполнять свои функции корректно, но и начинают вредить. Как выяснилось, при болезни Паркинсона (БП) происходит именно это: «пожилые» астроциты выделяют вредоносные факторы, которые вызывают повреждение тканей и приводят к хроническому воспалению. В работе учёные искусственно состаривали клетки с помощью пестицида параквата – нейротоксина, доказано связанного с развитием болезни Паркинсона у фермеров.

Исследователи решили сфокусироваться на деградации астроцитов – глиальных клеток мозга, которые выполняют множество задач: от управления проводимостью аксонов и синаптической поддержки до контроля гематоэнцефалического барьера и кровотока, по нескольким причинам. Несмотря на то что астроциты «обитают» в центральной нервной системе и составляют львиную долю всех глиальных клеток мозга, учёные объясняют, что они сильно недооценивались нейробиологами в течение многих лет.

Также подавляющее большинство исследований по болезни Паркинсона свидетельствуют о токсичности, которая непосредственно влияет на конкретные нейроны, вовлечённые в болезнь, «но никто не придумал эффективное лечение, основанное на этом подходе». Поэтому этот фактор решили рассмотреть более подробно.

Материалы, взятые после аутопсии для первичного анализа, показали, что популяции астроцитов в мозговых тканях у пациентов с проявлениями болезни более «возрастные», а культивируемые под воздействием параквата глиальные клетки этого типа тоже стареют, причём, очень быстро.

Ближе к «телу»

Далее перешли к животным экспериментам. Научная группа взяла генетически модифицированных мышей (p16-3MR), которым в геном встроила промотор специфического маркера старения, активирующий тоже встроенный в ДНК ген фермента тимидинкиназы (полученный от вируса простого герпеса). То есть когда когда клетка старела, тимидинкиназа начинала экспрессироваться, и это ее «выдавало».

Всех животных в возрасте восьми месяцев разделили на 4 группы и в течение 12 дней внутрибрюшинно вводили изотонический раствор группе контроля, паракват в дозе 7 мг/кг первой экспериментальной группе, второй – про-лекарство ганцикловир (тимидинкиназа связывалась с ним, ганцикловир превращался в активную форму, и клетка подвергалась апоптозу). Третья же группа получала паракват вместе с про-ганцикловиром. Всего предполагалось 6 доз нейротоксина, через 2 дня каждая.

Схема, которая описывает эксперимент и последствия после введения одного параквата и параквата, «обезвреживающегося» ганцикловиром (GCV). Сredit: Georgia Woods, PhD Buck Institute for Research on Aging

Инъекции про-ганцикловира позволяли избавляться от старых клеток, и даже те мыши, которые подвергались действию нейротоксина вместе с лекарством, не демонстрировали таких ярких признаков болезни Паркинсона, которые развились у животных с инъекциями одного параквата (сходя из результатов теста в цилиндре, показывающего то, как и сколько раз мышь встает на задние лапы, чтобы из него выглянуть).

После изучения гистологической структуры клеток их мозга исследователи увидели ту же картину, что видели в срезах мозга больных БП и в культурах астроцитов с паракватом. При этом картина мозга мышей с нейротоксином и ганцикловиром выглядела значительно лучше.

Лаборатория Андерсена надеется изучить влияние астроцитарного старения у мышей на разных этапах жизни, чтобы увидеть, можно ли болезнь Паркинсона приостановить, либо вовсе предотвратить.

«Хроническое воспаление, вызванное старением, приводит к многим возрастным заболеваниям, и вполне возможно, что среди них есть Паркинсон», — отмечает руководитель лаборатории и главный автор статьи Джулия Андерсен (Julie K. Andersen), добавляя, что астроцитарное «воспаление» может играть роль и в развитии других нейродегенеративных заболеваниях, например, болезни Альцгеймера.

Текст: Анна Хоружая

Cellular Senescence Is Induced by the Environmental Neurotoxin Paraquat and Contributes to Neuropathology Linked to Parkinson’s Disease by Shankar J. Chinta5, Georgia Woods5, Marco Demaria6, Anand Rane, Ying Zou, Amanda McQuade, Subramanian Rajagopalan, Chandani Limbad, David T. Madden, Judith Campisi, Julie K. Andersen in Cell Reports. Published January 2018, Volume 22, Issue 4, p930–940, 23.

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.092