Пока одни психоактивные вещества постепенно перемещаются из списка строго контролируемых в стан лечебных, у других не получается сдвинуться с места уже более двух сотен лет. Такая невеселая участь постигла закись азота, более известную как «веселящий газ». Разбираемся, почему врачи почти за 220 лет так и не смогли сделать из него настоящее лекарство, и на что они надеются теперь.
Томас Беддоус не собирался придумывать наркотик. Англичанин искал способ вылечить туберкулез. Беддоус считал, что от болезней легких может помочь «искусственный воздух» с пониженным содержанием кислорода. В экспериментах с собаками, которых он заставлял дышать разными газами, он установил, что ингаляции водорода или углекислого газа «убивают жизнь» (да, собаки задыхались), и надеялся теперь, что газ сможет погубить болезнь в легких — если подобрать нужную концентрацию.
К тому времени — а дело происходило в конце XVIII века — химики уже умели получать в чистом виде и углекислый газ, и водород, а за пару лет до экспериментов Беддоуса естествоиспытатель Джозеф Пристли открыл кислород. Кроме этих газов, в состав искусственного воздуха должны были войти и соединения азота. Их тоже первым получил Пристли, когда полил железные опилки азотной кислотой — выделился «нитрозный воздух», смесь закиси азота (N2O) и монооксида азота (NO). Пристли заметил, что в атмосфере такого воздуха гибнут растения — и, вероятно, это послужило еще одним аргументом для Беддоуса, чтобы использовать его и для «убийства» болезней.
Тогда перед врачом встал закономерный вопрос: откуда этот самый «воздух» брать в промышленных масштабах? С ответом ему помог физик Джеймс Ватт (да, тот самый). Он придумал Беддоусу машину для производства искусственного воздуха, а заодно и аппарат, чтобы этот воздух вдыхать.
Машина состояла из трех частей: печи (для закиси азота в ней жгли аммиачную селитру), сосуда с водой, который охлаждал выделяющийся газ и осаждал примеси, и газового баллона с газометром. К баллону можно было подключить переносной воздушный мешок из маслянистого шелка, от мешка отходила трубка с мундштуком, чтобы вдыхать полученный воздух.
По описаниям современников, Беддоус был человеком энергичным и умным, его идеям верили и даже давали на них деньги. В 1798 году он создал Пневматический институт в Бристоле, где пытался лечить пульмонологических больных ингаляциями искусственного воздуха, куда в разных комбинациях и концентрациях добавляли кислород, водород, азот и углекислый газ.
Однако «пневматическая» медицина просуществовала недолго. Обнадеживающих результатов Беддоус не получил, зато шокировал коллег и общественность новыми идеями — например, гипотезой о том, что на пациентов с туберкулезом может благотворно повлиять дыхание коров. И как раз в то же время началась эпидемия сыпного тифа, из-за которой здание института переформатировали в обычную больницу, а в 1802 году организация прекратила свое существование.
Но именно в этот период закись азота привлекла внимание других людей — которые собирались использовать ее уже совсем не в медицинских целях.
Лекарство от похмелья
В подвале Пневматического института за машиной Ватта-Беддоуса наблюдал молодой химик Гемфри Дэви — и заодно пробовал на себе разные газовые смеси, которые производила машина (о другом ценном наблюдении, сделанном Дэви, мы рассказывали в материале «Хризопея воды»). В 1800 году в своей книге «Исследования, химические и философские» Дэви описал неординарный эффект одного из газов — закиси азота, которую ему удалось выделить в чистом виде: она помогла ему справиться с похмельем. «После третьего вдоха я не почувствовал головной боли, возникло приятное возбуждение, сила воли была ослаблена, яркие идеи быстро промелькнули в моем уме; я прошелся по комнате и несколько минут пребывал в сильном возбуждении».
Идея облегчить похмелье закисью азота возникла у химика неспроста — до этого он уже дышал этим газом. При этом, писал он, «повышенная мышечная активность сопровождалась очень приятными ощущениями. <...> Я засмеялся, пошатнулся и попытался заговорить, но не смог произнести ни слова».
Дэви назвал закись азота «веселящим газом» — и это имя, а заодно и само вещество, быстро ушли в народ. Беддоус все еще разбирался, помогает ли закись азота от туберкулеза — а британские вельможи уже начали проводить светские приемы, где вместо вина и деликатесов подавали мешки с веселящим газом. По описаниям современников, на этих вечеринках некоторые «бегали вверх и вниз по лестнице и по всему дому, говоря странные вещи», другие «теряли ощущение собственного веса», а третьи и вовсе «чувствовали себя звуком арфы». Были и те, кто описывал ощущения как «возвращение с прогулки по снегу в теплую комнату».
В общем, развлечение, на которое подсели британские аристократы в 1799 году, современные люди, в зависимости от контекста, назвали бы или рекреационным употреблением наркотиков — или злоупотреблением психоактивными веществами.
Как именно закись азота «веселит», никто в то время объяснить не мог. Более того, и сейчас это ясно не до конца. Эксперименты на крысах показали, что она блокирует NMDA-рецепторы, из-за чего в участках мозга, ответственных за удовольствие, высвобождается дофамин. С точки зрения нейрофизиологии эти процессы действительно должны отвечать за чувство радости и положительные эмоции. Но на людях никто до сих пор этого экспериментально не подтвердил.
Не знали Дэви и его последователи и о том, что вызванное газом веселье не проходит для них без следа. Любое вещество, вызывающее чувство удовольствия, может вызвать зависимость — закись азота здесь не исключение. Высвобождение дофамина, которое приносит смех и хорошее настроение, связано с формированием психической зависимости, если он высвобождается в определенных участках мозга. То, что пристрастившимся к веселящему газу полномасштабная химическая зависимость не грозит, за три века доказательно не ответил никто. Хотя и клинических примеров химической аддикции к N2O тоже никто не предоставил. Есть отдельные соображения о том, что газ недостаточно сильно действует на дофаминергические пути и нейроны от его воздействия не теряют чувствительности: это, по идее, должно отменять синдром отмены. Но все это не мешает закиси азота, такой дешевой, доступной и простой в употреблении, губить пристрастившихся потребителей.
Вдох бесчувствия
Сэра Дэви, впрочем, сложно назвать Шульгиным викторианской эпохи — он, как и его работодатель, не собирался изобретать наркотик. Химик пробовал применять свои смеси газов в самых разных целях — и, среди прочего, обнаружил у закиси азота обезболивающий эффект. Дэви предложил использовать веселящий газ во время хирургических операций, но медики к нему не прислушались и продолжили оперировать без анестезии. Поэтому в середине XIX века эту идею пришлось придумать заново.
10 декабря 1844 года американский стоматолог Гораций Уэллс продемонстрировал публике человека, который под действием закиси азота подпрыгивал от радости и никак не реагировал на то, что бьется ногами о скамейку, а потом не мог вспомнить о своих действиях — только удивлялся синякам и ссадинам на ногах. Уже на следующий день Уэллс попросил своего коллегу удалить ему зуб. Перед процедурой он вдохнул закись азота — и совершенно не почувствовал боли. После этого Уэллс использовал веселящий газ по крайней мере на 12 своих пациентах.
О том, почему закись азота не только веселит, но и снимает боль, физиологи тоже пока не договорились. Возможно, дело в самой эйфории, которая притупляет чувство боли. Или в том, что закись азота может блокировать глициновые рецепторы нейронов мозга, из-за чего отключается глутаматергическая система, которая ответственна в том числе и за боль. Или же в эндогенных опиоидах — это подозрение возникло после эксперимента на грызунах.
В нем из мышей и крыс сначала «подсаживали» на морфий — вводили до тех пор, пока тот не переставал работать (развивалась толерантность) — животные после инъекции продолжали чувствовать боль. Введение закиси азота испытуемым морфинистам также не помогало снизить чувствительность: а значит, заключили ученые, оба препарата действуют одинаково, то есть через опиатную систему.
В поисках славы и признания Уэллс отправился показывать свое изобретение в Бостон. Но там ему не повезло: во время демонстрации пациент закричал от боли. Позже, однако, пациент признался, что, хотя он и кричал от боли в процессе, после он не помнил не только боли, но даже и того, в какой момент ему удалили зуб. Оправдываться было поздно: студенты в хирургическом театре уже начали шутить, что их просто «надули», а врачи усомнились в эффективности и безопасности этого новшества. Через год основателем анестезии назовут Уильяма Мортона, который поспособствовал демонстрациям своего друга Уэллса в Бостоне, а сам в это время придумал использовать в качестве наркоза совершенно «несмешной» диэтиловый эфир.
Лишь спустя 15 лет после смерти Уэллса, в 1863 году, стоматолог Гарднер Колтон (который помогал ему с демонстрациями еще до Мортона) начал использовать закись азота в клиниках, которые он основал в Нью-Хейвене и Нью-Йорке. За следующие три года анестезию веселящим газом получили более 25 тысяч пациентов. Но, как оказалось, ни на что большее, чем удаление зуба, анестезирующего эффекта закиси азота не хватало. Диэтиловый эфир и здесь преуспел больше.
Правда, ближе к концу XIX века выяснилось, что от веселящего газа может быть кое-какая медицинская польза. Врачи заметили, что закись азота хороша для вводного наркоза — этапа анестезии, который позволяет быстро выключить сознание и «пропустить» стадию возбуждения — так засыпание для пациента становится более приятным. Это также позволило использовать меньше эфира — что безопаснее для пациента.
Сочетать два вида наркоза помогал газоэфирный ингалятор — изобретение 1876 года, которое подавало пациенту смесь закиси азота и эфира, а их концентрации врач мог менять по своему усмотрению. Так в больницах стало обычной практикой начинать все анестезирующие процедуры с умеренного потока закиси азота, а затем постепенно увеличивать анестезию более сильным эфиром или хлороформом. На этом принципе смешивания газов построены и современные наркозные аппараты — правда, веселящий газ в них используют крайне редко.
Запретный воздух
Двоюродный брат Эдгара По, Джордж, тоже поучаствовал в деле популяризации веселящего газа — когда придумал способ его сжижать. До того закись азота приходилось возить в огромных мешках, это было дорого и неудобно, особенно по сравнению с инъекционными анальгетиками — например, морфином, который во второй половине XIX века уже набирал популярность. Сжиженная закись азота занимала значительно меньше места, на смену мешкам пришли металлические баллоны, которые надолго обосновались в стоматологических кабинетах. А оттуда попадали на вечеринки.
В этом качестве закись азота просуществовала весь XX век. И если оборот медицинской закиси азота еще можно было как-то контролировать, то баллоны поменьше, которые использовались, чтобы взбивать сливки в ресторанах, из-под этого контроля ускользали. Поэтому добыть веселящий газ было несложно. К тому же он недорого стоил — например, на американском рок-фестивале 1970-х газ обходился по 25 центов за воздушный шарик.
Философ Бертран Рассел в 15-й главе «Истории западной философии» вспоминает со ссылкой на Уильяма Джеймса (того самого, с которого мы начали наш рассказ) такой анекдот о некоем любителе веселящего газа: «Всякий раз, когда он находился под воздействием этого газа, он знал тайну Вселенной, но когда приходил в себя, то забывал ее. Наконец ему удалось путем огромного усилия записать эту тайну до того, как видение исчезло. Совершенно очнувшись, он бросился посмотреть то, что записал. Это было: „Повсюду пахнет нефтью“».
Судя по всему, Рассел ошибся с источником и немного изменил цитату — есть основания считать, что это отсылка к экспериментам медика Оливера Холмса не с веселящим газом, а эфиром, никакого отношения к тайне Вселенной не имевшим, а пахло для Холмса все не нефтью, а скипидаром. Тем не менее, широкую известность получила именно версия Рассела, Летов спел «вечность пахнет нефтью», а веселящий газ, под действием которого Джеймс изучал Гегеля, помимо эйфории, действительно может вызывать галлюцинации.
Несмотря на неоднозначность своих эффектов, веселящий газ не только не растерял свою аудиторию — но даже, наоборот, нарастил ее по мере криминализации конкурентов. К концу 2000-х годов в США около 15 процентов подростков хотя бы раз в жизни пробовали закись азота. А у себя на родине, в Великобритании, она к 2016 году стала восьмым по популярности наркотиком. С ней был лично знаком по крайней мере каждый третий житель королевства — в то время как опиоиды принимали меньше процента взрослых британцев. Сколько потребителей веселящего газа в России — неизвестно, хотя, судя по отдельным медицинским исследованиям, они есть, и их немало.
Таких исследований последствий потребления веселящего газа появляется все больше по всему миру — и мы все больше узнаем о возможных побочных эффектах, которые, как оказывается, у веселящего газа тоже есть. Сами по себе ингаляции обычно безвредны: психогенный эффект газа проходит уже через пять минут, поскольку долго он в крови не задерживается и выходит через легкие обратно. Хотя дезориентация в пространстве и возможные галлюцинации могут, конечно, привести к травмам — особенно если человек находится за рулем автомобиля.
Но от «веселых передышек» могут быть и долгосрочные последствия. Закись азота в больших количествах окисляет кобальт в молекуле витамина B12 и выводит его из строя. А B12, в свою очередь, участвует в синтезе ДНК. Поэтому хронические ингаляции могут привести к снижению числа эритроцитов и лейкоцитов в крови. Кроме того, нарушение обмена витамина приводят к накоплению метилмалоновой кислоты, которая вызывает повреждение миелиновых оболочек в спинном мозге и, как следствие, неврологические нарушения. Их часто описывают исследователи из Китая: пациенты жалуются на слабость, нестабильность походки и бегание мурашек по телу.
На фоне растущего спроса на веселящий газ правительства сразу нескольких стран решили объявить закись азота вне закона. Великобритания в 2016 году ужесточила наказание за нелегальные производство и сбыт веселящего газа (правда, это снова относится только к медицинской закиси азота, а «пищевой» веселящий газ остается легко доступным). Северная Ирландия тоже приняла такой закон — в 2020 году, после смерти пятнадцатилетнего подростка.
В России с 1 января 2021 года действует федеральный закон № 472-ФЗ «Об ограничении оборота закиси азота в Российской Федерации». Согласно нему, запрещены производство, изготовление, поставка, хранение, перевозка и пересылка закиси азота не для медицинского, промышленного или технического применения. Кроме того, запрещена реализация и сбыт такой продукции, а сама закись азота считается «одурманивающим веществом».
Глоток благополучия
Пока законодатели перекрывают воздух дилерам веселящего газа, врачи ищут ему достойное применение. Когда стало ясно, что он не состоится ни как антибиотик, ни как анестестик, появилась новая идея — использовать веселящий газ при психических расстройствах. Еще в первой половине XX века врачи проверили его на пациентах с шизофренией и заметили, что он будто бы облегчил ее симптомы — хотя, по-видимому, в дальнейшем усугубил тяжесть течения болезни.
Чем именно закись азота может помочь поврежденному мозгу, тогда было непонятно. Некоторые психиатры, например, считали , что кислородное голодание может быть полезно при психических расстройствах. Для этого больной должен был вдыхать смесь газов, в которой доля воздуха могла достигать всего 45 процентов, а то и вовсе нуля. В таких смесях часто использовались углекислый газ и, конечно, закись азота. И несмотря на то, что эффекты самого газа в отдельности тогда никто не проверял (его использовали исключительно для удушающего действия), в некоторых работах психиатры докладывали, что их пациенты сообщали о «ярких снах», хотя вспомнить они их не могли, и чувстве «благополучия» (но не эйфории), которое длилось несколько часов после процедуры.
С 1970 года закись азота начали испытывать отдельно от других газов — уже не в качестве инструмента кислородного голодания, а просто поддержки психотерапии. Смесь с равными долями веселящего газа и кислорода оказалась особенно полезна для заторможенных пациентов, с которыми было сложно установить словесный контакт: они становились более активными и даже разговаривали. Помимо этого газ, по-видимому, помог пациентам с фобиями и навязчивыми состояниями, а вслед за тем — и пациентам с депрессией при алкоголизме. А вот с эндогенной депрессией он не справлялся и даже усугублял ее течение при вдыхании больших концентраций.
С тех пор немало наркотиков нашли себе лекарственное применение, причем чаще всего их снаряжают на терапию именно психических заболеваний. Так, МДМА на клинических испытаниях помогает людям с ПТСР и алкоголизмом, а кетамин уже получил в США одобрение регулятора в качестве антидепрессанта. Марихуаной тоже пытаются облегчить депрессию при ПТСР, выписывают при хроническом болевом синдроме.
Не прекращаются и клинические исследования веселящего газа, причем последняя такая работа вышла совсем недавно — в июне 2021 года.
В этом эксперименте после вдыхания закиси азота у почти половины участников с депрессией, устойчивой к обычным лекарствам, значимо улучшилось состояние. И что более удивительно, эффект от одной ингаляции психиатры отмечали на протяжении двух недель. Но что за механизм стоит за этим эффектом, медикам все еще совершенно неясно — поскольку известно, что газ не накапливается в организме и почти сразу пропадает из крови.
Возможно, однажды для закиси азота еще найдется место среди лекарств. Для нее там уже готова одна из наиболее востребованных ниш — антидепрессанта с минимальным количеством побочных эффектов, по сравнению с «профессиональными» психотропными лекарствами. Но для того, чтобы веселящий газ смог ее занять, придется окончательно разобраться с тем, что именно он творит с организмом человека — и как на самом деле устроена нейрофизиология газообразного веселья.
Вячеслав Гоменюк