Отключение нервов в очаге болезни может быть ключом к лечению рака

Один из методов обезболивания выявил слабое место рака и, возможно, в конце концов позволит нам остановить заболевание путем отключения нервов, которые помогают ему распространяться.

Дэвид Мартинес живет с мучительной болью. У него панкреатит - состояние, при котором поджелудочная железа сильно воспалена. За последние пять месяцев он уже получил три инъекции местного анестетика в нерв на животе, чтобы облегчить боли. Но со временем лекарство перестает действовать (нужна новая инъекция), и боль возвращается.

Панкреатит сам по себе достаточно плохой диагноз, но у Мартинеса, 41-летнего бывшего водителя погрузчика в Паско, штат Вашингтон, есть еще один повод для беспокойства. Хроническое воспаление поджелудочной железы является основным фактором риска рака. “Я боюсь, что это произойдет”, - говорит он.

Но что, если болеутоляющие инъекции, которые получает Мартинес, могут сделать больше, чем просто облегчить его дискомфорт - и даже помочь предотвратить рак в целом? Новые научные свидетельства вызывают переосмысление того, как возникает рак. Может оказаться, что воздействие на нервные клетки может быть эффективным способом борьбы с опухолями – и, в первую очередь, даже предотвратить их развитие.

Некоторые специалисты считают, что работа с нервами может быть недостающей частью в борьбе с болезнью. Например, Густаво Айяла из Центра по научному изучению здоровья в Университете Техаса в Хьюстоне видит это так: “Если вы не заботитесь о нервах, вы не собираетесь лечить рак.”

Хирург-онколог испытывает опустошение, когда в середине операции видит, что уже слишком поздно, что болезнь уже распространила смертоносные метастазы туда, где до них не добраться. Но около 30 лет назад Кит Лиллемо - хирург, специализирующийся на раке поджелудочной железы, - понял, что даже если он не может удалить все раковые ткани, он может по крайней мере уменьшить боль, которую испытывают его пациенты. Впрыскивая алкоголь в нервы, окружающие опухоль поджелудочной железы, которая давит на живот и позвоночник, он может разрушить волокна, которые несут болевые сигналы в мозг.

В конце 1980-х Лиллемо и его коллеги из Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, протестировали методику на 137 пациентах с неоперабельным раком поджелудочной железы. Преимущества были очевидны: те, кто получил инъекции алкоголя чувствовали гораздо меньше боли после операции, чем те, кто получил плацебо. Но другой результат оказался более удивительным: пациенты, получившие такое лечение, также жили дольше.

В среднем они прожили как минимум на три месяца дольше, с лучшим качеством жизни до самой смерти. “Это был замечательный эффект”, - говорит Питер Стаатс, анестезиолог, который помогал анализировать данные.

Как и большинство врачей в то время, Стаатс предполагал, что эти пациенты жили дольше, потому что снижение боли подняло их настроение и позволило им быть физически более активными и, следовательно, быть в состоянии выдержать дополнительные раунды химиотерапии или облучения. Но это не единственно верное объяснение.

Давно известно, что нервная система играет решающую роль в распространении рака. Опухолевые клетки могут вторгаться в окружающие нервы и перемещаться по ним, попадая в отдаленные части организма. По мере того, как рак становится более агрессивным и метастазирующим, часто в конечном итоге он распространяется на центральный концентратор нервной системы - мозг.

”Но нервы являются свидетелями в этой истории", - говорит Хуберт Хондермарк, нейробиолог, изучающий рак в Университете Ньюкасла в Австралии. Раньше мы считали, что они просто обеспечивают маршруты для рака, чтобы путешествовать по телу. Теперь становится все более ясно, что, хотя опухоли и пытаются проникнуть в нервы, чтобы ускорить свое распространение, нервы со своей стороны также стимулируют рост рака. "Это улица с двусторонним движением", - говорит Хондермарк.

Тот факт, что биологи, которые изучают опухоли, так долго пренебрегали ролью нервной системы, может объяснить, почему так мало методов лечения рака на самом деле помогают справиться с этим заболеванием.

Точная медицина

Возникает вопрос: должно быть деактивация нервов вредна? Наши нервы выполняют много необходимых функций, поэтому, если без разбора уничтожить нервные сигналы, может возникнуть какая-то реальная опасность. Сенсорные нейроны - это клетки, которые дают нам ощущения, также они посылают сигналы мышцам для получения ответа, например. Выключение их по всему телу – как показали некоторые первые испытания экспериментальных обезболивающих – вызывает неспособность чувствовать температуру, а это главная опасность для тех, кто любит горячий душ или чай.

Поэтому в своих опытах Лиллемо использовал локальные инъекции спирта. Но спирт, как и многие нервно-паралитические вещества, стремится без разбора уничтожить все нервы – а не все нервы способствуют распространению рака. Вовлеченные в процесс распространения болезни нервы, как правило, лежат вне мозга и спинного мозга, в периферической нервной системе, которая сама по себе имеет две подсистемы: одна контролирует движение (соматическая), а вторая - непроизвольные функции тела (вегетативная). Обе они способствуют развитию опухоли, но по-разному для различных видов рака.

При раке поджелудочной железы, например, опухоль заполняется сенсорными нейронами. «Стимуляция этих сенсорных нейронов может фактически приводить к воспалению», - говорит Брайан Дэвис, биолог-онколог в Питтсбургском университете в Пенсильвании. Считается, что при воспалении создаются условия, благоприятствующие возникновению опухолей. Так, при этом типе рака удаление нервов или разрушение их другим способом имеет большое значение. Для Мартинеса это означает возможность предотвратить панкреатит, который может привести к опухоли.

Для раке простаты, однако, больше всего имеют значение не сенсорные нейроны, а нервы в нашей непроизвольной, вегетативной нервной системе. Эта система имеет две противоположные функции: расслаблять организм, позволяя отдохнуть пищеварению, и во время угрозы регулировать реакции тела, например, оживляя сердце, чтобы оно билось быстрее.

У мышей с раком предстательной железы эти две различные функции вегетативной нервной системы оказывают различное влияние на регулирование роста опухоли, говорит Клэр Магнон, биолог-онколог во Французской комиссии по альтернативной и атомной энергии недалеко от Парижа. Та, что регулирует рефлекс бей или беги, «регулирует возникновние [опухоли]», - говорит она, «а вторая - ее распространение».

Распознавание нервов разных типов могло бы изменить ситуацию, поскольку врачи надеются использовать препараты, нацеленные на нервы, для лечения онкологических больных. Например, бета-блокаторы могут регулировать частоту сердечных сокращений. Именно по этой причине они регулярно назначаются людям с высоким артериальным давлением и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Они работают путем точечного воздействия на нервные рецепторы, вовлеченные в рефлекс бей или беги. Таким образом, они, скорее всего, будут полезны в лечении ранних стадий рака, говорит Магнон. Для прогрессирующего заболевания препараты, которые "портят" нервы, участвующие в расслаблении тела, могли бы работать лучше. «Это интересно» - говорит Магнон. - «Это начало новой эры в исследованиях рака».

Изначально идея о том, что разрушение нервов может остановить рак, была выдвинута в крупных обзорных исследованиях. Люди, которые регулярно принимали лекарства, такие, как бета-блокаторы, которые блокируют части нервной системы, часто имели более низкие показатели рака. Эта идея была подкреплена лабораторными исследованиями, показывающими, что смешивание в пробирке нейронов с раковыми клетками ускоряет рост рака.

Первые конкретные исследования биологической природы этого процесса появились в 2013 году, когда Маньон, работая лаборатории Пола Френетта в колледже им. Альберта Эйнштейна в Бронксе, Нью-Йорк, вводили химические вещества, убивающие нервы, мышам с имплантированной от человека опухолью простаты. Это остановило рак– и хирургическое вмешательство в нервы имело тот же эффект. «Мы не ожидали этого», - говорит Френетт. Он думал, что метод может уменьшить распространение рака по всему телу – путем отрезания маршрута через нервную систему – но вместо этого он остановил рост опухоли в простате.

Так может ли этот эффект быть распространен на людей? Хотя некоторые виды рака показывают небольшое проникновение в нервы, но для рака щитовидной железы, например, такой подход, в принципе, может найти широкое применение. «Вы можете обнаружить почти при всех раковых заболеваниях увеличение количества раковых клеток в нервах, и вы можете показать, что многие эти нервы стимулируют рост опухоли, а опухоли выделяют факторы, которые ускоряют проникновение нервов в опухоль», - говорит Тимоти Ван в медицинском центре Колумбийского университета в Нью-Йорке.

Разрушение нервов остановило распространение рака простаты

Основное внимание уделяется стратегиям, которые могли бы дополнить существующие методы лечения. Исследования на мышах показали, что даже после появления рака удаление нервов может сделать опухоли более чувствительными к химиотерапии и другим методам лечения. Теперь работа заключается в том, чтобы увидеть, относится ли то же самое относится к нам. «Все эти варианты сейчас в разработке», - говорит Хондермарк.

При раке простаты извлечение или разрушение нервов не стало бы популярным, так как это сделало бы людей импотентами и страдающими недержанием. Раньше этим приходилось расплачиваться за излечение от смертельной болезни, но в настоящее время хирурги могут удалить простату человека, щадя эректильную функцию и функцию мочевого пузыря.

Решить проблему может помочь нервно-паралитический ботулинический токсин, известный как ботокс. Предотвращая выделение химического медиатора, необходимого для передачи сигналов от нервных клеток к мышцам, ботокс вызывает локальный паралич. Именно поэтому он обычно используется для разглаживания морщин на лице или для лечения болезней, связанных с избыточной мышечной активностью.

Несколько лет назад Айяла провел небольшое исследование у мужчин с локализованным раком, которые собирались удалить простату хирургическим путем. Перед операцией он вводил ботокс непосредственно в одну долю простаты и солевой раствор в другую, избегая повреждения близлежащих нервов, управляющих половой и мочеиспускательной функциями. Через месяц, когда мужчинам удалили простату, Аяла осмотрел ткани. Эффект был очевиден: раковые клетки распространялись, но только на той доле, где был введен нейротоксин.

Другие виды инъекций также могут сработать. Дэвис и его коллега из Питтсбургского университета Джами Саломан тестируют воздействие химического вещества, называнного резинифератоксин на рак поджелудочной железы у мышей. Найденный в Марокко в похожем на кактус растении, резинифератоксин похож на активный ингредиент в перцах чили, но в 1000 раз мощнее в торможении сенсорных нейронов. Он действует так же хорошо, как спирт, но не наносит вред остальной части нервной системы. Вызывая десенсибилизацию нервов вокруг поджелудочной железы, инъекция может обеспечить двойной эффект, говорит Саломан: замедлить рост рака, чтобы сделать химиотерапию и облучение более эффективными, а также притупить ужасную боль.

Другие препараты также в разработке. В прошлом году, например, Ван показал, что применение во время химиотерапии препарата, который блокирует рецепторы раковых клеток и нервов, снижает рост опухоли у мышей с раком желудка. Теперь это проверяется на людях. А в прошлом месяце команда во главе с Мишель Монье из Стэнфордского университета в Калифорнии обнаружила лекарство, которое препятствует нейронам в мозге выделять фактор (вещество), способствующий распространению рака в окружающие ткани, сдерживая рост опухолей головного мозга у детенышей мышей.

Некоторые исследователи пытаются перенацелить бета-блокаторы. Команда в Институте рака Пенн Стэйт Херши недавно изучила истории болезни своих пациентов за более чем 15 лет и обнаружила, что около половины всех людей с меланомой, которые также принимали бета-блокатор – предположительно для их сердца – перешли после иммунотерапии в многолетнюю устойчивую ремиссию. «Влияние на выживаемость было наибольшим, какое я когда-либо видел», - говорит Элизабет Репаски в Розуэлл Парк Института рака в Буффало, штат Нью-Йорк, которая сотрудничала с проектом. Репаски недавно показала, что использование бета-блокаторов может сделать иммунотерапию более эффективной против рака у мышей. Теперь она и ее коллеги планируют провести испытания, чтобы увидеть, могут ли они сделать то же самое для людей, получающих иммунотерапию для лечения рака молочной железы или кожи. Другие исследователи оценивают, могут ли бета-блокаторы сделать химиотерапию или хирургию более эффективной против рака яичников, простаты и других видов рака.

Путь отрезан

Ван думает, что это теперь только вопрос времени, когда нервоблокирующие терапии станут обычной частью лечения рака. «Они будут иметь гораздо большую пользу, чем большинство точных медицинских подходов, хаотично используемых сегодня».

Как и для большинства заболеваний, чем раньше в развитии болезни может использоваться блокировка нервов, тем больше будет эффект. По мере появления рака нервы реорганизуют клеточную среду, чтобы освободить место для роста опухоли. Никаких нервов, никакой реорганизации. «Вы в основном блокируете тот ранний переход», - говорит Френетт.

Конечно, профилактика рака среди всех методов является конечной целью. Можем ли мы сделать это, избавившись от нервов, прежде чем опухоли начнут формироваться? Это не очень полезная стратегия, если вы заранее не знаете, что больны раком, говорит Эндрю Рим в Раковом центре Андерсена в Университете Техаса в Хьюстоне. Но, добавляет он, «было бы целесообразно использовать это как профилактическую стратегию для пациентов, которые подвержены заболеванию раком».

Женщины с генами, увеличивающими вероятность получения рака молочной железы и яичников, могут стать основными кандидатами. Сегодня более половины женщин с комбинацией генов BRCA выбирают хирургическое удаление груди или яичников. Для тех, кто сталкивается с этим грубым вмешательством, удаление или отключение нервов может быть менее инвазивной альтернативой.

«Если бы вы были в зоне риска, вы могли бы предупредить болезнь»

Похожая профилактическая стратегия возможна для людей, которые рискуют получить рак поджелудочной железы, особенно смертоносное заболевание, которое трудно обнаружить на ранней стадии. Опухоли поджелудочной железы обычно возникают у людей старше 40 лет. Если бы вы знали, что у вас есть комбинация генов, которая делает вас очень восприимчивым к этому виду рака, вы могли бы получить целенаправленное лечение, чтобы уничтожить сенсорные нервы только в поджелудочной железе – и предупредить болезнь. «Вы не чувствуете поджелудочную железу в любом случае, так что вы ничего не потеряете», - говорит Саломон.

Такое предупреждение болезни может также успокоить таких людей, как Мартинес. У него в семье нет случаев рака поджелудочной железы, но его панкреатит и его возраст увеличивают риск развития этого заболевания.

Наше знание о роли нервов в развитии рака позволяет нам переосмыслить наше понимание болезни и в конце концов создать революционные методы лечения. Между тем, для Мартинеса и других людей, находящихся в аналогичной ситуации, есть уверенность в том, что усилия по облегчению боли сегодня могут снизить риск возникновения рака завтра. «Я надеюсь, что это то, что поможет мне», - говорит он.

Источник

https://www.newscientist.com/article/mg23631480-200-how-hitting-our-nervous-system-could-let-us-defeat-cancer/