Камертон старения

30.03.2018

Смена дня и ночи, света и темноты — одно из наиболее существенных природных явлений на Земле. Вращение нашей планеты вокруг своей оси и одновременно вокруг Солнца отсчитывает сутки, сезоны и годы человеческой жизни. Биологическими часами организма служит эпифиз (шишковидная железа), его гормон мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов. Трудно переоценить роль, которую играет наш природный хронограф в регуляции физиологических ритмов организма и их адаптации к условиям внешней среды...

Честь открытия этого гормона принадлежит А. Лернеру, дерматологу из Йельского университета. В 1953 г. ему удалось выделить из бычьих эпифизов экстракт, благодаря которому кожа лягушки становилась более светлой. Исследователь и его коллеги переработали 250 тысяч эпифизов, чтобы получить ключевой компонент — активную субстанцию, которая была идентифицирована как N-ацетил-5-метокситриптамин.

Первооткрыватель дал новому гормону более романтичное имя «мелатонин» (от греческих слов melas — черный и tosos — труд) и представил свое открытие на суд общественности в одностраничной статье, опубликованной в 1958 г. в Journal of American Chemical Society.

Наши «солнечные часы»

Эпифиз — нейроэндокринный орган, основной функцией которого является передача информации о световом режиме окружающей среды во внутреннюю среду организма, — обнаружен у всех позвоночных.

Гормон мелатонин, выделяемый нашими «биологическими часами» – эпифизом – в темное время суток, играет важнейшую роль в реализации противоопухолевого иммунитета
Гормон мелатонин, выделяемый нашими «биологическими часами» – эпифизом – в темное время суток, играет важнейшую роль в реализации противоопухолевого иммунитета

Необходимо отметить, что в организме присутствует и экстрапинеальный мелатонин, то есть мелатонин, синтезированный вне эпифиза. Открытие последнего связано с российскими учеными Н. Т. Райхлиным и И. М. Кветным, которые в 1974 г. установили, что способностью синтезировать мелатонин обладают и клетки червеобразного отростка кишечника. Выяснилось, что мелатонин образуется и в других отделах желудочно-кишечного тракта, а также в печени, почках, желчном пузыре, яичниках, плацентах, тимусе, в клетках крови (лейкоцитах, тромбоцитах) и т. д. Биологическое действие экстрапинеального мелатонина реализуется непосредственно там, где он синтезируется.

Пожалуй, наиболее точным было бы сравнение эпифиза с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона — стержня, который служит для определения высоты солнца. Днем светило высоко и тень коротка (соответственно, уровень мелатонина минимален), с наступлением темноты синтез мелатонина эпифизом и его секреция в кровь возрастают. Таким образом, концентрация мелатонина имеет суточный ритм, определяемый хронологическим метрономом — вращением Земли вокруг своей оси.

Физиологический контроль эндокринной функции эпифиза у человека и животных в значительной мере осуществляется световым режимом. Световая информация, воспринимаемая через глаза, передается в эпифиз по нейронам супрахиазматического ядра (СХЯ) гипоталамуса. В темное время суток сигналы от СХЯ вызывают увеличение синтеза и высвобождение норадреналина из симпатических окончаний. Этот нейромедиатор возбуждает рецепторы, расположенные на мембране пинеалоцитов (клеток эпифиза), стимулируя синтез мелатонина. Этот нейрогормон, в свою очередь, оказывает значительное влияние на многие физиологические функции организма
Физиологический контроль эндокринной функции эпифиза у человека и животных в значительной мере осуществляется световым режимом. Световая информация, воспринимаемая через глаза, передается в эпифиз по нейронам супрахиазматического ядра (СХЯ) гипоталамуса. В темное время суток сигналы от СХЯ вызывают увеличение синтеза и высвобождение норадреналина из симпатических окончаний. Этот нейромедиатор возбуждает рецепторы, расположенные на мембране пинеалоцитов (клеток эпифиза), стимулируя синтез мелатонина. Этот нейрогормон, в свою очередь, оказывает значительное влияние на многие физиологические функции организма

В рамках суточного ритма организма мелатонин поддерживает цикл сна-бодрствования организма, а также суточные изменения двигательной активности и температуры тела. Концентрация его в крови достигает своего максимума за 1—2 часа до пробуждения: именно в это время сон человека наиболее глубок, а температура тела достигает своего минимума.

Электричество, вошедшее в нашу жизнь более ста лет назад, кардинально изменило световой режим. Воздействие света на человека в ночное время, часто называемое световым загрязнением, стало существенной частью современного образа жизни, для которого характерно множество серьезных расстройств поведения и состояния здоровья, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак. Согласно гипотезе циркадианной деструкции, длительное использование дополнительного освещения нарушает внутренний суточный ритм, подавляет ночную секрецию мелатонина, что приводит к снижению его концентрации в крови.

Ночной охранник мелатонин

Показано, что освещенность в 1,3 лк монохромного синего света (или в 100 лк белого света) может значительно подавить продукцию мелатонина эпифизом. Значительное снижение уровня мелатонина было обнаружено у добровольцев, которых подвергали прерывистому воздействию света в ночное время на протяжении двух недель.

Биосинтез и суточный ритм мелатонина в пинеалоцитах (клетках эпифиза) (а) и в крови (б). Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови наблюдается в ночные часы, а минимальный – в утренние и дневные
Биосинтез и суточный ритм мелатонина в пинеалоцитах (клетках эпифиза) (а) и в крови (б). Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови наблюдается в ночные часы, а минимальный – в утренние и дневные

В основе молекулярного часового механизма супрахиазматического ядра гипоталамуса (по нейронам которого в эпифиз передается световая информация) лежит взаимодействие положительных и отрицательных обратных связей между работой нескольких, по крайней мере девяти, основных «часовых генов», обеспечивающих циркадианный (околосуточный) ритм. Обнаружено, что свет напрямую воздействует на экспрессию некоторых таких генов. Те же, в свою очередь, регулируют функции ключевых генов клеточного цикла и генов апоптоза. Мутации в некоторых часовых генах драматически сказываются на многих функциях организма и приводят к развитию различных патологических процессов.

Искусственное увеличение продолжительности светового периода в течение дня даже на 2—4 часа приводит у грызунов к увеличению продолжительности эстрального цикла, а в некоторых случаях — к его нарушению. Если воздействие света на мышей и крыс увеличить до 24 часов в сутки, у большинства из них в короткие сроки разовьется синдром персистирующего (постоянного) эструса. В естественных условиях этот синдром развивается в более позднем возрасте и затем переходит в анэструс, который является физиологическим эквивалентом климакса у женщин.

В яичниках у крыс с персистирующим эструсом обнаруживают фолликулярные кисты и гиперплазию ткани яичника, в них отсутствуют желтые тела. Циклическое производство гормонов, характерное для нормального репродуктивного периода, нарушается, что приводит к гиперпластическим процессам в молочных железах и матке.

С возрастом продукция мелатонина эпифизом уменьшается, что видно по суточному ритму концентрации мелатонина в крови мужчин разного возраста
С возрастом продукция мелатонина эпифизом уменьшается, что видно по суточному ритму концентрации мелатонина в крови мужчин разного возраста

И крысы в этом отношении оказались не столь далеки от человека. Имеются данные о том, что дополнительное освещение в ночное время укорачивает продолжительность менструального цикла у женщин с длинным (более 33 дней) циклом. Так, у 60 % обследованных медицинских сестер с регулярным менструальным циклом и частой работой в ночную смену менструальный цикл был короче 25 дней, а около 70 % сестер жаловались на редкие или частые дисменореи (отсутствие менструаций).

Использование постоянного освещения приводит к увеличению порога чувствительности гипоталамуса к ингибирующему действию эстрогенов — ключевого механизма в старении репродуктивной системы как у самок крыс, так и у женщин. Таким образом, дополнительное ночное освещение способствует ускорению связанного с возрастом угасания женской репродуктивной функции.

Основные функции эпифиза в организме
•        Регуляция циркадианных и сезонных ритмов организма
•        Регуляция репродуктивной функции
•        Антиоксидантная защита организма
•        Противоопухолевая защита
•          «Солнечные часы старения»

У крыс с персистирующим эструсом также обнаружено снижение толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину. Кроме того, воздействие постоянного света на организм увеличивает интенсивность перекисного окисления липидов в тканях животных, тогда как применение мелатонина вызывает ее снижение, особенно в головном мозге.

Антиоксидантный эффект мелатонина был открыт американским ученым Р. Рейтером в 1993 г. Он обусловлен выраженной способностью мелатонина нейтрализовать свободные радикалы, в том числе такие, которые образуются при перекисном окислении липидов, а также тем, что в его присутствии активизируется глутатионпероксидаза — мощный эндогенный фактор ферментативной защиты от радикального окисления.

В течение последних 20 лет удалось установить, что мелатонин играет важнейшую роль в регуляции иммунной защиты организма, в том числе и в реализации противоопухолевого иммунитета. К настоящему моменту доказано, что рецепторы мелатонина присутствуют на мембранах многих иммунокомпетентных клеток. Удаление эпифиза или использование препаратов, подавляющих синтез мелатонина, сопровождается угнетением продукции антител, а его введение стимулирует производ­ство лимфоцитами интерлейкинов и g-интерферона.

Ночная работа и рак

Число рабочих, имеющих ночную работу или работу по сменам, достигает одной пятой от общего числа работающих в США и в большинстве стран ЕЭС. Очевидное ухудшение здоровья у таких работников связано с нарушениями сна, желудочно-кишечными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями метаболизма; возможно и увеличение риска развития диабета.

Показано, что ожирение, высокий уровень триглицеридов и холестерина, а также низкая концентрация «антисклеротических» липопротеинов высокой плотности (ЛВП) обнаруживаются в этой группе чаще, чем у работающих в дневную смену. Кроме того, доказано, что эти показатели, наряду с гипертонией, сниженными фибринолитической активностью крови и толерантно­стью к глюкозе, являются факторами риска возникновения не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и злокачественных опухолей. Это подтверждают данные о гораздо большем числе смертей от злокачественных новообразований у сменных рабочих, проработавших на производстве не менее 10 лет, по сравнению с рабочими, занятыми только в дневное время.

Мутации в гене tau – одном из часовых генов, работающих в клетках супрахиазматического ядра гипоталамуса, – влияют на продолжительность жизни хомячков
Мутации в гене tau – одном из часовых генов, работающих в клетках супрахиазматического ядра гипоталамуса, – влияют на продолжительность жизни хомячков

Повышенный риск развития рака молочных желез установлен среди медсестер, имевших стаж более 30 лет и работу по сменам, что сопровождалось снижением уровня мелатонина и повышением концентрации эстрогенов в их крови. Высокий онкологический риск характерен также для женского летного состава авиалиний и женщин других профессий, работающих в ночные смены.

Еще в 1964 г. немецкий исследователь В. Йохле обнаружил, что число опухолей молочной железы и обусловленных ими смертей у мышей, содержавшихся в помещении с круглосуточным освещением, значительно выше, чем у животных, находившихся в обычном световом режиме. Аналогичная закономерность прослеживается и в отношении других опухолей.

Через два года И. О. Смирнова, сотрудница Онкологического научного центра (Москва), обнаружила, что в молочной железе подавляющего большинства самок крыс через семь месяцев после начала воздейст­вия на них постоянного освещения идет развитие гиперпластических процессов и мастопатий. По данным И. А. Виноградовой (Петрозаводский государственный университет), при содержании в условиях постоянного освещения до 18-месячного возраста доживает чуть больше половины самок крыс, при стандартном же освещении — почти 90 % крыс. При этом у 30 % крыс из первой группы были обнаружены спонтанные опухоли, тогда как среди крыс, содержавшихся в стандартном режиме освещения, такие опухоли встречались только у 16 %.

Сходный эффект от постоянного освещения был получен в опытах, проведенных в нашей лаборатории Д. А. Батуриным на самках мышей, несущих ген рака молочной железы HER-2/neu. У этих животных было отмечено большее число множественных аденокарцином молочной железы по сравнению с группой самок, содержавшихся при стандартном освещении. Следует отметить, что канцерогенный эффект от постоянного освещения пропорционален интенсивности последнего.

В 1965 г. И. К. Хаецкий из Института проблем онкологии (Киев) впервые сообщил о стимулирующем влиянии постоянного освещения на химически вызванный канцерогенез молочных желез у крыс. Впоследствии, в ряде работ наших и зарубежных исследователей, было доказано активирующее влияние постоянного освещения на развитие у животных опухолей различных локализаций, индуцированных канцерогенами.

При этом воздействие круглосуточного освещения необязательно должно быть постоянным. Так, при проведении наших экспериментов совместно с Д. Ш. Бениашвили крысы, подвергнутые трансплацентарному воздействию канцерогена N-нитрозоэтилмочевины, содержались в комнате с включенным светом на протяжении всей беременности и в период вскармливания детенышей, после чего потомство содержалось при обычном световом режиме. Выяснилось, что даже кратковременное воздействие постоянного освещения на грызунов способствовало в будущем развитию у них опухолей нервной системы и почек при введении канцерогена.

Лекарство против времени?

Таким образом, в результате проведения эпидемиологических и экспериментальных исследований ученые установили, что экологические и генетические факторы, которые повреждают системный и/или местный циркадианный ритм, могут ставить под угрозу временное регулирование деления клеток и усиливать рост опухолей. Но этим их негативное действие на организм не исчерпывается.

Нужно отметить, что даже при благоприятных условиях внешней среды уровень производства мелатонина в организме не остается постоянным в течение жизни. Так, у людей в возрастной группе 60—74 года большинство физиологических показателей претерпевает положительный фазовый сдвиг околосуточного ритма примерно на 1,5—2 часа вперед. У лиц старше 75 лет нередко возникает десинхронизация секреции многих гормонов, температуры тела, сна и некоторых поведенческих ритмов. С чем это может быть связано? При старении угнетаются, в том числе, и функции шишковидной железы, что проявляется, прежде всего, в нарушении ритма производства мелатонина и в снижении уровня его секреции.

Эффекты от постоянного освещения
•        Угнетение синтеза и секреции мелатонина
•        Увеличение синтеза и секреции пролактина
•        Увеличение порога чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами
•        Индукция ановуляции и кист яичника
•        Стимуляция пролиферативных и опухолевых процессов в молочной железе и в эндометрии
•        Усиление образования активных форм кислорода
•        Стимуляция атеросклероза и развития метаболического синдрома

Если эпифиз — солнечные часы организма, то очевидно, что любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и, в конечном счете, на скорости старения. И действительно: в ряде работ было показано, что нарушение фотопериодичности может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни.

Американские исследователи М. Хард и М. Ральф обнаружили, что у золотистых хомячков с особой мутацией в гене, отвечающем за генерацию ритмических сигналов в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (а именно этими сигналами задается ритм производства мелатонина), продолжительность жизни была на 20 % ниже, чем у контрольной группы животных. Этот эффект удалось полностью устранить, имплантировав клетки гипоталамуса эмбрионов здоровых хомячков в головной мозг старых мутантных хомячков.

К сокращению продолжительности жизни животных приводит и экспериментальное разрушение супрахиазматического ядра. Это неудивительно, ведь в этих ядрах свою активность проявляет целый набор уже упоминавшихся «часовых» генов. Нарушение функции одного из них (Per2) вызывает преждевременное старение мышей и увеличивает их чувствительность к развитию опухолей. Мутации в другом гене циркадианного ритма (Clock) приводят к развитию ожирения и метаболического синдрома, а также к преждевременным нарушениям репродуктивного цикла у мышей.

Дополнительное освещение посредством клеточных молекулярных механизмов может ускорять процессы старения и стимулировать образование опухолей
Дополнительное освещение посредством клеточных молекулярных механизмов может ускорять процессы старения и стимулировать образование опухолей

Читать далее