Ключ к успешной беременности: прирученная иммунная реакция

18.01.2018

Самый рискованный момент в любой человеческой беременности, возможно, когда оплодотворенное яйцо прикрепляется к стенке матки и пытается установить жизненный путь между эмбрионом и матерью. Около половины беременностей in vitro терпят неудачу на этом этапе имплантации, и многие естественные беременности заканчиваются тогда также. Теперь исследователи, сравнивающие беременность в опоссумах и нескольких других млекопитающих, показали, насколько точный контроль над иммунным процессом, воспалением, имеет решающее значение для успеха или неудачи. В работе, представленной здесь на прошлой неделе на ежегодной встрече Общества интегративной и сравнительной биологии, команда Йельского университета, возглавляемая биологом эволюционного развития Гюнтером Вагнером, обнаружила, что так называемые плацентарные млекопитающие модифицировали древний воспалительный процесс, позволяющий эмбрионам внедряться и сохраняться в утробе. Плацентарные млекопитающие, названные по массе ткани в матке, которые служат интерфейсом между матерью и плодом, имеют специализированные маточные клетки, которые подавляют высвобождение ключевой иммуностимулирующей молекулы. Это подавление может помочь отсрочить отторжение эмбриона до его полного зрелости, сказал Арун Чаван, аспирант Йельского университета в лаборатории Вагнера. По словам Тома Стюарта, эволюционирующего биолога из Чикагского университета в штате Иллинойс, помимо решения ключевой тайны о беременности, эта работа также может указывать на лечение бесплодия и выкидыша. «Чем больше мы понимаем о беременности у других видов, тем больше вероятность того, что мы сможем лечить медицинские проблемы, возникающие во время человеческой беременности». 

Исследователи всегда озадачивали, почему мать позволяет зародышу, который в основном является паразитом, поселиться и расти. Тем не менее имплантация «стала критическим первым шагом в развитии беременности, когда люди испытывают это», - говорит Джулия Боушер, интегративный биолог из Университета штата Северная Дакота в Фарго.


Этот кажущийся парадокс еще более озадачивает, потому что хотя воспалительная реакция матери на этого «паразита» является самой большой угрозой для беременности, также представляется необходимым, чтобы беременность была успешной, отметил Вагнер, Чаван и Йельский постдоктор Оливер Гриффит в прошлом году. Шанс женщины на имплантацию действительно увеличивается, если ее матка страдает легкой травмой, например, биопсией матки в рамках процедуры оплодотворения in vitro (ЭКО). Исследования показали, что эмбрионы IVF с большей вероятностью оседают, особенно на участке биопсии. Кроме того, иммунный ответ «отторжение» помогает создать сокращения, необходимые для рождения ребенка. Однако между имплантацией и рождением иммунная система удерживается под контролем, что позволяет плоду процветать.


Чтобы понять эволюционную основу этой интерлюдии, Гриффит недавно провел исследование активности генов в сумчатом сером короткохвостом опоссуме (Monodelphis domestica). Сумчатые имеют очень короткие беременности. Ранние эмбрионы опоссума развиваются в течение примерно 12 дней, заключенные в яйца с шелухой в утробе матери. Затем они проливают свои раковины и пытаются прикрепить к стенке матки, активируя гены, способствующие развитию плаценты. Но примерно через 2 дня иммунная система матери «отвергает» эмбрионы, вызывая рождение подстилки еще на очень незрелой стадии развития по сравнению с плацентарными млекопитающими.


Гриффит пробовал активность гена опоссума до беременности, во время стадии яичной скорлупы и после имплантации. Гены выявили множество сигнальных молекул иммунной системы и стероидных гормонов, участвующих в иммунной атаке на эмбрион. Активность генов также указывала на роль иммунных клеток, таких как нейтрофилы, которые запускают полноценную воспалительную реакцию, включая высвобождение молекул, которые стимулируют сокращение матки. Время и состав этого ответа в значительной степени отражают то, что наблюдается при имплантации у плацентарных млекопитающих, что указывает на то, что процесс развился у общего предка плацентарных и сумчатых млекопитающих, и Гриффит и его коллеги сообщили 26 июля 2017 года в Трудах Национальной академии наук.


Но позже в эволюции плацентарные млекопитающие набрали назад это воспаление, чтобы позволить расширенную беременность. Чтобы узнать, как, Чаван сравнил имплантацию в опоссуме с тем, что у целого ряда плацентарных млекопитающих: кроликов, броненосцев и гироксов, 3-килограммового грызунов, млекопитающих, которые тесно связаны со слонами. Основываясь на исследованиях активности генов и иммунных клеток, он обнаружил, что у этих млекопитающих воспалительный ответ «одомашненная» имплантация. На месте имплантации кровеносные сосуды размножаются в стенке матки - тот же признак воспаления, что и в опоссуме, - но сигнальная молекула IL-17, которая рекрутирует нейтрофилы, отсутствует, сообщил Чаван на встрече.


Он обнаружил, что специализированные клетки, называемые децидуальными клетками, несут ответственность. Эти клетки формируются в маточной подкладке на ранней стадии беременности, а у мышей и людей они сохраняются через доставку. Но у многих других плацентарных млекопитающих они исчезают сразу после имплантации. Это говорит о том, что у плацентарных млекопитающих эти клетки, возможно, эволюционировали, чтобы переключить воспалительную реакцию на низкую передачу, говорит Чаван. Поддерживая это понятие, он обнаружил в исследованиях тканей, что выделения этих клеток могут удерживать иммунные клетки от ИЛ-17.


«Если этого переключателя не произойдет, есть выкидыши», - говорит Гил Мор, репродуктивный иммунолог в Йеле, который не участвовал в работе. «Понимание эволюции децидуальных клеток будет чрезвычайно полезно для тех из нас, кто изучает ничтожно».
Самый рискованный момент в любой человеческой беременности, возможно, когда оплодотворенное яйцо прикрепляется к стенке матки и пытается установить жизненный путь между эмбрионом и матерью. Около половины беременностей in vitro терпят неудачу на этом этапе имплантации, и многие естественные беременности заканчиваются тогда также. Теперь исследователи, сравнивающие беременность в опоссумах и нескольких других млекопитающих, показали, насколько точный контроль над иммунным процессом, воспалением, имеет решающее значение для успеха или неудачи. В работе, представленной здесь на прошлой неделе на ежегодной встрече Общества интегративной и сравнительной биологии, команда Йельского университета, возглавляемая биологом эволюционного развития Гюнтером Вагнером, обнаружила, что так называемые плацентарные млекопитающие модифицировали древний воспалительный процесс, позволяющий эмбрионам внедряться и сохраняться в утробе. Плацентарные млекопитающие, названные по массе ткани в матке, которые служат интерфейсом между матерью и плодом, имеют специализированные маточные клетки, которые подавляют высвобождение ключевой иммуностимулирующей молекулы. Это подавление может помочь отсрочить отторжение эмбриона до его полного зрелости, сказал Арун Чаван, аспирант Йельского университета в лаборатории Вагнера. По словам Тома Стюарта, эволюционирующего биолога из Чикагского университета в штате Иллинойс, помимо решения ключевой тайны о беременности, эта работа также может указывать на лечение бесплодия и выкидыша. «Чем больше мы понимаем о беременности у других видов, тем больше вероятность того, что мы сможем лечить медицинские проблемы, возникающие во время человеческой беременности». Исследователи всегда озадачивали, почему мать позволяет зародышу, который в основном является паразитом, поселиться и расти. Тем не менее имплантация «стала критическим первым шагом в развитии беременности, когда люди испытывают это», - говорит Джулия Боушер, интегративный биолог из Университета штата Северная Дакота в Фарго. Этот кажущийся парадокс еще более озадачивает, потому что хотя воспалительная реакция матери на этого «паразита» является самой большой угрозой для беременности, также представляется необходимым, чтобы беременность была успешной, отметил Вагнер, Чаван и Йельский постдоктор Оливер Гриффит в прошлом году. Шанс женщины на имплантацию действительно увеличивается, если ее матка страдает легкой травмой, например, биопсией матки в рамках процедуры оплодотворения in vitro (ЭКО). Исследования показали, что эмбрионы IVF с большей вероятностью оседают, особенно на участке биопсии. Кроме того, иммунный ответ «отторжение» помогает создать сокращения, необходимые для рождения ребенка. Однако между имплантацией и рождением иммунная система удерживается под контролем, что позволяет плоду процветать. Чтобы понять эволюционную основу этой интерлюдии, Гриффит недавно провел исследование активности генов в сумчатом сером короткохвостом опоссуме (Monodelphis domestica). Сумчатые имеют очень короткие беременности. Ранние эмбрионы опоссума развиваются в течение примерно 12 дней, заключенные в яйца с шелухой в утробе матери. Затем они проливают свои раковины и пытаются прикрепить к стенке матки, активируя гены, способствующие развитию плаценты. Но примерно через 2 дня иммунная система матери «отвергает» эмбрионы, вызывая рождение подстилки еще на очень незрелой стадии развития по сравнению с плацентарными млекопитающими. Гриффит пробовал активность гена опоссума до беременности, во время стадии яичной скорлупы и после имплантации. Гены выявили множество сигнальных молекул иммунной системы и стероидных гормонов, участвующих в иммунной атаке на эмбрион. Активность генов также указывала на роль иммунных клеток, таких как нейтрофилы, которые запускают полноценную воспалительную реакцию, включая высвобождение молекул, которые стимулируют сокращение матки. Время и состав этого ответа в значительной степени отражают то, что наблюдается при имплантации у плацентарных млекопитающих, что указывает на то, что процесс развился у общего предка плацентарных и сумчатых млекопитающих, и Гриффит и его коллеги сообщили 26 июля 2017 года в Трудах Национальной академии наук. Но позже в эволюции плацентарные млекопитающие набрали назад это воспаление, чтобы позволить расширенную беременность. Чтобы узнать, как, Чаван сравнил имплантацию в опоссуме с тем, что у целого ряда плацентарных млекопитающих: кроликов, броненосцев и гироксов, 3-килограммового грызунов, млекопитающих, которые тесно связаны со слонами. Основываясь на исследованиях активности генов и иммунных клеток, он обнаружил, что у этих млекопитающих воспалительный ответ «одомашненная» имплантация. На месте имплантации кровеносные сосуды размножаются в стенке матки - тот же признак воспаления, что и в опоссуме, - но сигнальная молекула IL-17, которая рекрутирует нейтрофилы, отсутствует, сообщил Чаван на встрече. Он обнаружил, что специализированные клетки, называемые децидуальными клетками, несут ответственность. Эти клетки формируются в маточной подкладке на ранней стадии беременности, а у мышей и людей они сохраняются через доставку. Но у многих других плацентарных млекопитающих они исчезают сразу после имплантации. Это говорит о том, что у плацентарных млекопитающих эти клетки, возможно, эволюционировали, чтобы переключить воспалительную реакцию на низкую передачу, говорит Чаван. Поддерживая это понятие, он обнаружил в исследованиях тканей, что выделения этих клеток могут удерживать иммунные клетки от ИЛ-17. «Если этого переключателя не произойдет, есть выкидыши», - говорит Гил Мор, репродуктивный иммунолог в Йеле, который не участвовал в работе. «Понимание эволюции децидуальных клеток будет чрезвычайно полезно для тех из нас, кто изучает ничтожно».